盐酸左氧氟沙星（levofloxacin hydrochloride，LVFX）是第三代喹诺酮类合成抗菌药，抗菌谱较广，具有较高的水溶性，且具有药物活性强、毒副作用低及临床疗效高等特点。目前，临床上常用其常规滴耳液、软膏剂治疗中耳炎、外耳道炎等耳科感染性疾病。滴耳液给药方便，但药液易流失，给药次数频繁；软膏剂虽不易流失，有一定缓释作用，但给药不方便，药物不易渗入耳道病灶区，难以发挥深度治疗作用。因此，若将药物制成新型的温敏凝胶（thermosensitive gels），在储存条件下为液态，以液体形式外耳道给药后，能够在耳道内迅速发生相转变，形成半固体凝胶。凝胶具有较好的粘附性，能够粘附于耳道内表面上，药物不易流失，在耳道内的滞留时间延长，达到缓释控释效果，提高生物利用度，从而减少给药次数，克服了滴耳液需频繁给药的不足。为此，我们选用泊洛沙姆P407和P188作为药物载体，将盐酸左氧氟沙星制成盐酸左氧氟沙星耳用温敏凝胶制剂，制定了其质量标准，并对其进行了质量控制、考察了其体外溶蚀和药物释放行为以及耳内滞留性研究和初步药效学研究。第一部分LVFX耳用温敏凝胶的制备采用泊洛沙姆P407和P188作为制备温敏凝胶的凝胶基质，考察不同处方对温敏凝胶的胶凝温度的影响。采用冷法制备温敏凝胶，均匀设计法优化P407和P188的浓度，试管倒转法测定胶凝温度。实验结果表明，随着处方中P407浓度增高，凝胶的胶凝温度降低；而P188对凝胶的胶凝温度的影响与P407相反；处方中其他辅料和药物对凝胶的胶凝温度也有一定影响。第二部分LVFX耳用温敏凝胶的滞留性研究为了考察制得的凝胶的滞留情况，采用耳道内窥镜和磁共振分别从直观视觉和影像学角度考察其在兔耳道内的形态与滞留时间。将制得的温敏凝胶溶液滴入兔耳内，分别在0h、1h、3h和8h进行观察，结果表明，本凝胶在兔耳内能迅速发生相变，形成半固体凝胶粘附于耳道内，滞留时间超过8h。第三部分LVFX耳用温敏凝胶的质量评价考察本耳用温敏凝胶的外观性状、鉴别、pH值、含量测定和稳定性。实验结果表明，本凝胶为无色或淡黄绿色澄明液体，本凝胶溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致，空白凝胶溶液在293nm波长处无吸收。本凝胶溶液pH值在5.5~6.5之间，含量测定方法的准确度、精密度、回收率等均符合方法学的要求，检测限0.54ng，LVFX在1～1000μg·ml－1的范围内浓度与峰面积之间有良好的线性关系，线性方程为y=5.0759x-22.7152(r=0.99992），空白凝胶对LVFX的测定无干扰。本凝胶具有较好的稳定性，但需避光保存。同时，初步制订了本凝胶剂的质量标准。第四部分LVFX耳用温敏凝胶体外释药行为的研究采用HPLC建立了LVFX的含量测定方法，采用无膜溶出法和透析袋法考察了凝胶的体外释药行为。实验结果表明，LVFX耳用温敏凝胶的溶蚀和药物的释放均遵循零级动力学方程，二者具有良好的线性关系（r=0.9995）。凝胶的累积溶蚀百分量与LVFX的累积释放百分量相等，当凝胶溶蚀开始时，LVFX开始释放；当凝胶完全溶蚀后，LVFX也完全释放。表明本凝胶制剂与其水溶液相比，具有明显的缓释作用。第五部分LVFX耳用温敏凝胶的安全性与初步药效学研究采用铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌对兔耳进行造模，造模成功后，阴性对照为生理盐水，阳性对照为市售盐酸左氧氟沙星滴耳液，以细菌清除率作为评价指标，并观察兔耳内情况。实验结果表明，本耳用温敏凝胶在兔耳内未有明显刺激，未见红肿、水肿、充血现象。初步药效学研究，本LVFX耳用温敏凝胶使用次数较其市售滴耳液的使用次数减少，药效相当，无显著差异（P＞0.05）。本课题以泊洛沙姆P407和P188作为温敏凝胶的凝胶基质，以LVFX为模型药物制备耳用温敏凝胶，采用冷法和均匀设计法首次制备出LVFX耳用温敏凝胶。建立了LVFX耳用温敏凝胶的体外溶蚀和释放度测定方法，证实了其凝胶溶蚀和药物释放均遵循零级动力学方程，凝胶的溶蚀速率是决定药物释放速率的主要因素，二者之间具有良好的线性关系（r=0.9995）；证实了LVFX耳用温敏凝胶与LVFX水溶液相比具有明显的缓释作用；首次采用动物实验通过内窥镜法和核磁共振法证实LVFX耳用温敏凝胶在耳内可滞留时间超过8h，与市售盐酸左氧氟沙星滴耳液药效相当，组织生物相容性好、无刺激。本课题为温敏凝胶在耳道局部给药中的应用建立了初步的研究方法与手段，为本类剂型的耳道应用奠定了理论基础。