现代社会,人类癌症发病率不断增加。乳腺癌作为一种高发癌症,表现出明显的异质性,不同亚型之间的治疗方案及预后效果差别巨大。同时研究表明,癌症发生的过程中往往伴随着大量的基因发生突变,这些基因被称为致病基因,在这些致病基因中起主导作用的部分基因被称为“驱动基因”或“司机基因”(driver gene),其余功能中性的基因被称为“乘客基因”(passage gene)。驱动基因被认为是“可药物”靶点,使用分子靶向疗法能够对癌症的治疗事半功倍。目前的研究大多是在泛癌或特定的一种癌症数据中识别驱动基因,在癌症亚型水平上的驱动基因研究相对较少。对于乳腺癌这类亚型分界明显、治疗方案和预后效果差别较大的癌症,急需一种能够识别属于不同亚型的独特驱动基因的方法,将驱动基因的识别粒度提升到亚型水平,即识别乳腺癌亚型驱动基因。通过研究特有的亚型驱动基因,能够给出合理的靶向治疗方案,对乳腺癌的亚型判断和精确治疗提供指导。在此背景下,本文提出基于双向聚类和扩增依赖性过表达的乳腺癌亚型驱动基因识别方法。通过双向聚类算法,可以获得与乳腺癌各个亚型有关的基因,在此基础上对各个亚型相关基因进行扩增依赖性过表达分析,筛选出乳腺癌亚型驱动基因,最后使用多种分类算法验证亚型驱动基因的亚型相关性,并与现有黄金标准中的驱动基因作对比,以验证方法的有效性。本文取得的创新性成果如下:(1)提出了基于改进双向聚类和扩增依赖性过表达的亚型驱动基因识别方法,该方法融合了的迭代签名双向聚类算法和扩增依赖性过表达方法。将迭代签名双向聚类算法用于亚型分类并获取亚型相关基因,使用该聚类方法得到的亚型与样本、亚型与基因之间满足一对多的关系,更符合生物学特性。接着在保证亚型分类准确性的基础上,使用扩增依赖性过表达分析从亚型相关基因中筛选出亚型特有的驱动基因,提高识别的精确度。(2)针对原始迭代签名双向聚类算法初始种子随机、迭代收敛速度较慢甚至难以收敛的问题,本研究根据训练样本的亚型分类标签生成了有先验知识的种子,从行(样本)和列(基因)两个方向同时对癌症基因表达数据矩阵进行聚类,获得亚型分类和与亚型相关的基因,解决了算法难以收敛的问题,加快了收敛速度。(3)将本研究中提出的方法用于真实的乳腺癌数据,获得了乳腺癌不同亚型的驱动基因。首先,将亚型驱动基因作为特征,使用多种分类算法进行分类,验证了驱动基因的亚型相关性。接着,将本研究得到的驱动基因与现有驱动基因黄金标准对比,结果论证了本文所提出方法在识别亚型驱动基因上的准确性。此外,本研究还得到部分现有黄金标准中没有的潜在亚型驱动基因,可以作为后续研究的重点,能够丰富现有驱动基因库。最后,利用基因本体论GO和京都大学基因组数据库KEGG,对本研究识别出的亚型驱动基因进行了生物意义解释,进一步验证了本研究方法的有效性。综上,本研究提出了一种新的乳腺癌亚型驱动基因识别方法,将驱动基因的识别粒度提升到亚型水平。该方法能够区分乳腺癌亚型并鉴别亚型驱动基因,为乳腺癌亚型提供了关键的靶向治疗位点,对乳腺癌诊断和精准治疗方面的研究提供了借鉴。本研究提出的方法可以推广到其他异质性癌症的亚型驱动基因识别中。