龙胆泻肝汤治疗葡萄膜炎核心成分的破译及分子机制的揭示

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背景和目的龙胆泻肝汤(Longdan Xiegan Decoction,LXD)是我国著名的中药方剂,出自清代汪昂的《医方集解》,由龙胆草、黄芩、山栀子、柴胡、泽泻、木通、车前子、当归、地黄、甘草组成。该方中龙胆草功擅除湿泻火,为君药;黄芩、栀子苦寒,可清热解毒,泻火燥湿,为臣药;泽泻、车前子、木通清热利湿、使湿热随尿而出,地黄、当归滋阴养血,为佐药;柴胡舒畅气机、尚能引诸药入肝胆,甘草调和诸药、并防止苦寒败胃,为使药。本方在临床上可用于肝胆实火上炎或湿热下注的诸多疾病,经加减化裁后在临床各科得到了广泛应用,诸如运动系统(如腰椎间盘脱出、痛风性关节炎)、神经系统(如带状疱疹、面瘫、耳聋、耳鸣)、内分泌系统(如急性甲状腺炎、多囊卵巢综合征)、循环系统(如阴茎硬化性淋巴管炎、盗汗)、消化系统(如急性胆囊炎、急性胰腺炎)、泌尿系统(如淋症、带下病)、生殖系统(如不育症、阴道炎)等。功擅清肝胆实火、泄下焦湿热,能有效改善湿疹患者的临床症状治疗效果好且副作用少。在中医临床上,龙胆泻肝汤被广泛用于治疗炎症性疾病已有数百年的历史。葡萄膜炎是临床常见的累及虹膜、睫状体、玻璃体、脉络膜、视网膜及视网膜血管的一组炎症疾病,是我国常见的致盲疾病,可见于各年龄段患者,多见于青壮年,若未能及时治疗,可导致失明。由于葡萄膜炎的发病机制并未阐明清楚,寻找有效治疗葡萄膜炎的药物一直是眼科研究的主要方向,除了传统的糖皮质激素、睫状肌麻痹剂、非留体类抗炎药、免疫抑制剂对葡萄膜炎有着不错的疗效,随着分子生物学的发展,新型生物制剂、基因治疗、中医药在治疗葡萄膜炎上也占有一席之地。已有研究证明,龙胆泻肝汤对葡萄膜炎相关炎症细胞有明显的抑制作用。然而,目前对其核心功能成分群及其可能的作用机制尚不清楚。为了优化LXD,我们试图找到核心功能组件并推测可能的机制。方法首先,利用该网络的群落模型,得到与葡萄膜炎致病基因相关的功能群落,并将其整合在一起。其次,利用节点的重要度构造优化空间,与逆向预测模型一起寻找关键功能部件。最后,对关键功能组的作用机理进行了分析。结果在 C-T-P-D(Component-Tαrget-PPI(Protein-Protein Interaction)-Disease)网络中,我们使用独特的算法和模型找到了 8个具有重要功能意义的关键功能社区(Key Functional Communities,KFCs)。经过验证,我们知道KFCs可以代表相应的治疗葡萄膜炎的C-T-P-D网络。共筛选出195个活性成分和56个目标成分。此外,富集结果表明349个效应蛋白及其信号通路IL-17、Toll样受体和T细胞受体在葡萄膜炎的发病机制中起重要作用。本研究从网络药理学的角度探讨了LXD抗葡萄膜炎的多基因药理机制。本研究结果为中药抗葡萄膜炎作用机制的研究提供了新的思路。结论综上所述,本论文构建了一种基于集成系统药理学的方法,以获取核心成分并破译LXD治疗葡萄膜炎的机制。此外,我们提出的KFCs预测和验证策略为优化核心成分群和解释中医药(Traditional Chinese Medicine,TCM)治疗复杂疾病的分子机制提供了方法学参考。
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