【摘 要】
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目的:建立miR-155-/-Faslpr/lpr基因型小鼠动物模型,探讨微小RNA-155（micro RNA-155,miR-155）诱导小鼠细胞焦亡促进狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）的发病机制,为诊断及治疗狼疮性肾炎提供新思路。方法:（1）分组:构建mir155基因敲除小鼠模型,将miR-155基因敲除型小鼠与LN小鼠进行杂交,用聚合酶链式反应（Polymerase Ch
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目的:建立miR-155-/-Faslpr/lpr基因型小鼠动物模型,探讨微小RNA-155（micro RNA-155,miR-155）诱导小鼠细胞焦亡促进狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）的发病机制,为诊断及治疗狼疮性肾炎提供新思路。方法:（1）分组:构建mir155基因敲除小鼠模型,将miR-155基因敲除型小鼠与LN小鼠进行杂交,用聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）及琼脂糖凝胶电泳鉴定出miR-155-/-Faslpr/lpr基因型小鼠。将实验动物分为三组:空白组（C57组）、模型组（LN组）、miR-155-/-组(miR-155-/-Faslpr/lpr基因敲除组),每组各8只,均为雌性。（2）检测指标与方法:于14周起每两周收集各组小鼠24小时尿液,检测各组小鼠尿蛋白含量;20周后处死动物,收集各组小鼠肾组织,取小鼠血清,酶联免疫吸附测定法测定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）抗史密斯抗体（anti-Smith antibody）、抗双链脱氧核糖核酸抗体（anti-ds DNA antibody）含量;实时荧光定量聚合酶链式反应（real-time quantitative polymerse chain reaction,RT-q PCR）检测各组肾组织中miR-155及caspase-1、IL-1β、IL-18BP、IL-18、GSDMD（Gasdermin D）、P-cadherin、Nephrin因子在基因水平的表达;Western blot法检测caspase-1、IL-1β、IL-18BP、IL-18、GSDMD（Gasdermin D）、P-cadherin、Nephrin因子在蛋白水平的表达;苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE）、过碘酸雪夫染色（Periodic Acid-Schiff stain,PAS）、过碘酸六胺银染色（periodic acid-silver metheramine,PASM）、马松染色（Masson）等观察小鼠肾脏组织损伤情况;透射电镜观测肾小球足细胞及基底膜完整性。免疫荧光分析各组肾小球Caspase-1和Nephrin表达与分布。（3）生物信息学分析预测miR-155可能结合的靶基因3’非翻译区（Untranslated Region,UTR）的结合位点,双荧光素酶报告基因检测IL-18BP基因活性。结果:（1）与空白组相比,模型组和miR-155-/-组小鼠尿蛋白含量和狼疮特异性抗体anti-smith antibody及anti-ds DNA antibody表达上升,caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD、NLRP3表达增高,IL-18BP、P-cadherin、Nephrin表达降低,且差异具有统计学意义（P＜0.05）;HE、PAS、PASM、MASSON染色及电镜结果也显示较对照组肾脏炎性浸润增多,炎性细胞过度激活,肾脏纤维增生,肾脏病理损伤严重;（2）与模型组相比,miR-155-/-组小鼠尿蛋白含量及狼疮特异性抗体降低,caspase-1、IL-1β、IL-18、GSDMD、NLRP3表达降低,IL-18BP、P-cadherin、Nephrin表达升高,且差异具有统计学意义（P＜0.05）,病理染色结果也显示肾脏损伤显著缓解。（3）生物信息学分析预测结合双荧光素酶报告基因进一步验证发现miR-155与IL-18BP3’UTR可以结合。结论:（1）狼疮性肾炎小鼠模型中miR-155的表达上调、焦亡相关因子表达且与病情呈正相关,特异性敲除miR-155可以减轻足细胞焦亡从而改善狼疮性肾炎的症状。（2）Mi R-155可能通过结合并抑制IL-18BP基因的途径发挥作用。
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