HIV-1复制过程包括三种关键酶,其中整合酶(IN)负责将病毒的cDNA整合到宿主细胞的DNA中,在人体中不存在其功能的类似物,是一个十分有前景的研发抗艾滋病药物的新靶标。在已报道的整合酶抑制剂中,二酮酸类及其衍生物是最有前景的一类。目前,进入临床研究的该类抑制剂和已上市的药物也只有二酮酸类化合物。但由于HIV-1IN的全酶结构未知以及受体外筛选实验的限制,使得基于受体结构的药物设计进展缓慢,目前仅有一个化合物作为整合酶抑制剂用于临床治疗。计算机辅助药物分子设计(CADD)已经成为药物设计的常规方法,其大大加快了药物设计和开发的效率。本论文借助计算机辅助药物设计方法,在已有实验的基础上,从理论计算角度对二酮酸类整合酶抑制剂进行设计研究。本论文的主要内容包括以下三个部分：1.使用CoMFA、region focusing CoMFA和CoMSIA三种方法研究了147个二酮酸类HIV-1IN抑制剂的链转移抑制活性与结构之间的相关关系,并使用全空间搜索找到了具有最佳空间取向的模型。在模型的构建过程中,考虑了二酮酸类化合物的互变异构现象(酮式和烯醇式)、分子场、电荷以及叠合方式等因素对CoMFA模型的影响。结果证实,烯醇式为该类化合物的主要存在形式,所得的三种模型都具有良好的内部预测能力,且CoMFA模型的外部预测能力优于CoMSIA模型。所得的模型信息为设计合成新型高效的二酮酸类IN抑制剂提供了理论指导。2.采用定量构效关系和分子对接方法研究了二酮酸衍生物结构与活性的相关关系及其与整合酶的结合模式。由于IN全酶结构及其与DNA的复合物未知,且已解析的结构中只含有一个Mg2+,对接中使用与HIV-1IN高度同源的原核泡沫病毒(PFV) IN。结果表明,大部分该类化合物与IN的结合模式与RAL在PFV IN晶体中的结合模式相似,而且静电相互作用是调节抑制剂活性的重要因素。此外,构建了新的药效团模型,并基于药效团模型和分子对接对小分子库进行虚拟筛选,得到一些可能具有HIV-1IN抑制活性的全新化合物骨架。3.为了更好地了解G140S/Q148H双突变对RAL-IN和EVG-IN复合物的影响,使用分子动力学模拟方法研究了体系的动力学行为。研究结果表明：双突变对RAL的结合口袋、loop区关键残基的取向以及RAL与IN之间的氢键作用几乎没有影响,但loop区的运动性在突变后有所恢复。EVG与双金属离子的螯合作用及对loop区的稳定作用更强,计算所得其与IN结合自由能更低,这些都证明EVG对IN链转移过程的抑制活性更高。