胆汁酸膜受体TGR5在调节糖脂代谢、能量代谢、免疫反应等方面起到了非常重要的作用,是一个治疗2型糖尿病等代谢性疾病的潜在靶点。然而,系统性TGR5激动剂存在较大的毒副作用风险,而非系统的TGR5激动剂由于可以选择性地作用于肠道,可以在一定程度上规避这些问题,因此成为了目前TGR5激动剂的主要研究方向之一。在化合物A70的基础上,为了突破专利及提高其体内活性和降低其胆囊副作用,将其苯环用不同的含氮芳杂环替换,经过筛选得到最优化合物B5m,其体内降糖活性有了显著提高,但胆囊副作用并未减小。其中,保留化合物B5d和B5f的羧酸甲酯取代基,将吡啶环重新替换为苯环,得到了一个潜在软药TY6,其能在血浆中快速水解失活,在ICR小鼠OGTT试验中表现出显著降糖活性且未造成胆囊副作用,但进一步研究发现其仍然具有很高的系统暴露量,且在长期降糖试验中未表现出显著降糖活性。针对这些问题,首先,在TY6的甲酯取代基上连接吸电子基团以加快其酯键的体内水解,但得到的化合物活性均大幅下降;其次,对TY6进行进一步的构效关系研究,发现了体外活性更好的潜在软药C17b,然后进一步采用非吸收类药物的研究策略降低C17b的渗透性,经过大量的逐步探索和优化,最后得到了一系列具有很高体外活性的目标化合物,进一步的药理药代评价正在进行中。另外,我们还开展了寻找其他软药取代基的探索工作,但最终得到的化合物体外活性不够。另一方面,为了寻找到一个新型的软药类骨架,我们建立了一个基于配体的药效团模型猜想,基于此猜想进行了大量的探索工作,但暂时没有找到一个初步满足体外活性要求的软药类骨架。综上,为了寻找到一类靶向肠道作用的非系统性TGR5激动剂,我们采用软药策略和/或非吸收策略进行了大量的探索,同时取得了一定的进展,虽然暂时没有找到合适的候选化合物,但我们的研究为TGR5激动剂的进一步开发提供了重要的参考和指导作用。