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马来酸替加色罗(Tegaserod Maleate,以下简称TM)是强效高选择性5-HT4受体部分激动剂,主要用来治疗肠易激综合症和胃食管反流病。在处方前研究中,经测定,TM的油水分配系数为23.65,电离常数pKa为9.76,熔点为185.3℃,接触角为63.52°,摩尔溶解焓为39.35KJ/mol。TM的pH-溶解度曲线呈典型的V型,TM在0.1mol/L HCl中迅速分解为5-甲氧基吲哚-3-甲醛,外观上由无色变为红色。据此,我们建立了TM在0.1mol/L HCl中的定性和定量分析方法。此外,对TM的紫外吸收特征、溶出速率模式和稳定性进行了考察,结果表明TM粉末溶出速率按Hixson-Crowell方程拟合较好,TM与辅料有良好的相容性。 研究了各种因素对Eudragit L/S 100(1:4,w/w)游离膜抗张强度和透湿性等有关性质的影响。测定了聚丙烯酸树脂溶度参数,选择乙醇为溶剂,邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂,为包衣液处方的优化提供了依据。 对影响药物释放的片芯处方、包衣液处方因素和包衣工艺及溶出介质条件进行了考察,确定了片芯最佳处方条件—乳糖、羧甲淀粉钠和泊洛沙姆;包衣液处方—Eudragit L/S 100(1:4,w/w)、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇400。制备了马来酸替加色罗包衣缓释片,从而克服了TM普通片在胃中降解导致的生物利用度降低和吸收迅速而带来的诸多副作用。对缓释片的释药机制进行了初步探讨,释药曲线符合Hixson-Crowell方程。 考察了高温、高湿度和强光等因素对缓释片稳定性的影响,结果表明制沈m药村人学帧卜学位论义 摘 蛰剂在此种条件下保持稳定。 用HPLC-MS tL对缓释片和普通片进行了家犬体内药物动力学对比研穴,缓释片的几.x为8.m[,I。为9.42h,C。为伯.39*钉ml,表明缓释片能够较长时间保持有效血药浓度。厂。。为互.99了h,表明缓释片基本上可以到达小肠部位才厂始释药。K为 0.1439h-,表明缓释片较普通片吸收速率明显降低。与参比制剂相比,相对生物利用度为 116.8%。其体内吸收和体外释放相关性良好,可以用体外释放试验作为控制该制剂质量的手段。