论文部分内容阅读
脑图像分析技术是当今计算机科学和生物医学工程学科中十分活跃的研究领域，在计算机辅助下可以利用各种脑图像分析技术实现对脑结构及脑功能的研究。对基因组序列中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)的研究是人类基因组研究的重要进展之一，SNP作为第三代遗传标记，可用于疾病基因的定位与克隆、关联分析等，并在疾病的早期诊断、预防和治疗等方面具有重要的应用价值。本文以基于脑磁共振成像(Magneticresonance imaging，MRI)和弥散张量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)数据的脑图像分析技术以及运用PCR产物微阵列芯片进行功能SNPs分型的技术为基础，以孤独障碍这一典型发育障碍疾病为应用，重点进行了四个方面的研究：
1.研究应用了基于像素的形态测量法(Voxel-based morphometry，VBM)对照分析了学龄孤独障碍患儿的脑组织密度和体积异常。对17例智能正常的孤独障碍患儿以及15例年龄、性别、智商与之相匹配的健康儿童进行T1加权三维MRI成像，应用VBM分析比较两组脑白质密度和体积的差异。结果发现与正常对照组相比患者组大脑左侧半球白质的总体积减少(P=0.05)，右前扣带同以及左顶上小叶区域脑白质体积显著减少(P<0.001)。孤独障碍患儿右前扣带回、右额中回区域的脑白质密度下降(P<0.001)。
2.研究应用了VBM和纤维跟踪的方法对照分析学龄孤独障碍患儿脑白质纤维的异常。对18例智能正常的孤独障碍患儿以及10例年龄、性别、智商与之相匹配的健康儿童进行DTI成像，应用基于VBM比较两组被试全脑各向异性分数(fractionalanisotropy，FA)的差异。同时，采用纤维跟踪技术比较了两组之间额叶纤维的完整性。结果发现与对照组相比孤独障碍患儿右侧额下回、左侧额中回及右侧颞下回区域白质的FA值下降，左顶上小叶区域白质的FA值上升(P<0.001)；左侧额叶短程纤维的表观扩散系数(Apparent Diffusion Coefficient，ADC)值较正常对照增大(P=0.048)；而右侧额叶长程纤维的ADC值较对照组显著增大(P=0.036)。
3.利用生物信息学方法通过网络数据库，搜索与孤独障碍相关尤其与脑白质异常发育相关的候选基因，结果选定了色氨酸-2，3-加双氧酶(Tryptophan2，3 dioxygenase，TDO2)基因中的4个SNP(rs3755908，rs3775085，rs3755910和rs2292537)为研究对象，探讨TDO2基因SNP与孤独障碍的遗传关联性。在112个汉族孤独障碍患儿核心家系中，采用聚合酶链式反应和DNA芯片杂交技术进行了4个SNP位点的基因型检测，采用传递不平衡检验(Transmission disequilibrium test，TDT)和单倍型的方法进行关联分析。TDT分析显示TDO2基因的SNP(rs3775085)的等位基因传递有显著性差异(P=0.009)，等位基因A优先传递给了孤独障碍患儿。单倍型分析还表明单倍型CACA和TCCA均过度传递给了孤独障碍患者(P=0.003，P=0.023)。
4.在前3项研究的基础上，进行不同TDO2基因型高功能孤独障碍患儿脑白质结构的比较研究。对6例TDO2基因rs3775085的基因型为A/A型的高功能孤独障碍患儿以及3例年龄、性别、智商与之相匹配的rs3775085的基因型为A/C或C/C型的高功能孤独障碍患儿进行MRI和DTI成像，应用基于VBM法分别比较两组被试脑白质体积、密度和FA值的差异。结果发现TDO2基因rs3775085的基因型为A/A型的高功能孤独障碍患儿与对照组相比右侧小脑悬雍垂、左颞中同和左舌回区域脑白质的体积增大，而在右中央后回区域白质体积减小；右侧外核脑白质密度下降；左侧额叶下区域白质的FA值下降，右颞叶下区域白质的FA值上升(P<0.001)。