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NEDD8是一种类泛素蛋白，它能够对底物蛋白进行NEDD8化修饰，进而参与到细胞周期调控、转录与信号传导等生物学过程。NUB1L蛋白可能通过促进NEDD8及其底物蛋白的降解的方式实现对NEDD8化修饰过程的调控。我们利用分子生物学、结构生物学及生物化学的技术方法对该过程的分子机制进行了研究。 我们发现，NUB1L能够特异性地与NEDD8相互作用，其中NEDD8的Asn51氨基酸残基对该相互作用是至关重要的。通过这种相互作用，NUB1L能够促进NEDD8经蛋白酶体降解，而降低NEDD8蛋白的量及NEDD8修饰的水平。为了研究NUB1L如何调控NEDD8的降解过程，我们分析了NUB1L的序列，并发现了一个VBM模体。通过解析NUB1L和HRD1的VBM模体的溶液结构，总结出VBM模体结构特征，即其核心均为一段表面正电荷丰富的α-螺旋结构。NUB1L通过该模体与P97相互作用，并与之共同协调参与NEDD8经蛋白酶体降解的过程。在该过程中，P97需要其辅助因子UFD1和NPL4的协助。P97UFD1/NPL4复合物通过NPL4募集NEDD8，而且该复合物与NEDD8的结合依赖于ATP的存在，这表明在P97水解ATP的过程中，二者之间存在一个结合和解离的过程。通过与P97之间的相互作用，NUB1L能够与P97UFD1/NPL4形成复合物。该复合物是NEDD8经蛋白酶体降解过程中关键的分子机器。我们以Cullin1作为底物蛋白来研究NUB1L和P97对其NEDD8化修饰的影响。结果显示，NUB1L和P97能够降低Cullin1蛋白的NEDD8化的水平，表明NUB1L和P97通过促进NEDD8经蛋白酶体降解，而进一步控制蛋白质的NEDD8化修饰。 本研究揭示了NEDD8经蛋白酶体降解的分子机制，对于人们认识NEDD8化修饰的调控方式具有重要的意义。由于NEDD8化修饰与癌症等疾病的发生有密切的关系，因此研究NEDD8的调控机制对于开发新的治疗癌症的策略是一种有积极意义的探索。