Trem2(Triggering receptor expressed on myeloid cells2)是一个免疫调节受体。在中枢神经系统中，它主要表达与小胶质细胞。大量全基因组关联分析(GWAS)研究结果表明，Trem2基因突变与神经退行性疾病密切相关，其中R47H突变能够显著增加阿尔兹海默症患病风险。Trem2被认为通过调节小胶质细胞的免疫炎性反应和吞噬能力从而影响阿尔兹海默病的病理发生发展过程。研究表明Trem2在细胞中的转运过程对于它正常行使功能十分重要，但是目前这一过程并不清楚。 在本研究中，我们发现小胶质细胞细胞膜上的Trem2经历内吞和受体再循环的过程。细胞膜上的Trem2通过网格蛋白Clathrin介导的内吞过程进入胞浆中，然后通过依赖于Vps35而不是依赖于Rab11的方式再循环到细胞膜上。Vps35是Retromer复合体的核心组分，其经典的功能是负责从内体到反式高尔基体的蛋白运输。　　本研究发现，在Vps35依赖的受体再循环过程遭到破坏的情况下，Trem2更多地被运送到溶酶体从而降解。Vps35的缺失导致LPS诱导引起的小胶质细胞的促炎反应大大增强，并且这种过度的炎症反应可以通过补充Trem2而得以平息。更重要的是，阿尔兹海默病相关的Trem2突变p.R47H显著减弱了Trem2和Vps35的相互作用，从而促进了突变型Trem2在溶酶体的降解。R47H突变削弱了Trem2抑制炎症以及促进吞噬的作用。总的来说，我们的研究发现Vps35负责了Trem2的再循环过程从而调节了小胶质细胞的炎症反应，p.R47H突变造成了Trem2的转运障碍从而削弱的Trem2的功能。这种机制有可能是p.R47H增加患阿尔兹海默的风险的原因之一。