论文部分内容阅读
由于高效、高选择性和温和的反应条件,生物催化与生物转化已经成为重要的有机合成方法。光活性的双取代氮杂环、氧杂环和碳环羧酸衍生物是重要的有机化合物,它们在天然产物和药理活性分子的合成中具有重要作用。本论文研究了含有不同取代基、不同大小环的内消旋氮、氧、碳环二酰胺化合物在红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化下的生物水解反应,探索了酰胺水解酶在内消旋二酰胺去对称化反应中的催化效率和对映选择性,建立和发展了生物催化去对称化反应合成高光学活性且多官能化的羧酸及衍生物方法。以生物催化反应获得的产物为关键中问体,合成了具有潜在药理活性的化合物。
在温和的反应条件下,红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270细胞催化一系列内消旋氮杂五、六、七元环状二酰胺的去对称化水解,以15-99%的产率和63->99.5%的ee值得到顺式单酰胺基取代的氮杂环羧酸衍生物。同样该生物水解体系能高效、高对映选择性催化反式-2,5-二酰胺四氢吡咯的动力学拆分水解,给出45-47%产率的光活性反式二酰胺(>99.5%ee)和36-53%产率的反式-5-酰胺四氢吡咯-2-羧酸(87.1-99.5%ee)。在去对称化和动力学拆分水解时,酰胺水解酶均表现出R-对映选择性。
Rhodococcus erythropolis AJ270催化内消旋的五元、六元碳环和氧杂五元环二酰胺的去对称化水解。以33-95%的产率和31.3->99.5%的ee值给出顺式单酰胺基取代的五元、六元碳环或氧杂环羧酸衍生物。增加环内双键能提高反应的对映选择性。酰胺水解酶对内消旋环己烷-1,3-二酰胺表现出S-对映选择性。
实现了内消旋-2,5-二酰胺四氢吡咯、内消旋-2,6-二酰胺哌啶以及内消旋-1,3-环己烷二酰胺的规模化(克级)生物转化。一次性以19克规模获得>99.5%ee的(2R,5S)-5-酰胺四氢吡咯-2-羧酸,以它为原料,制备了含四唑和四氢异喹啉的氮杂核苷类似物的一对对映异构体以及苯并-1,4-二氮杂革酮化合物。以反式-(2R,5R)-5-酰胺四氢吡咯-2-羧酸和(1S,3R)-3-酰胺环己烷-1-羧酸衍生物为原料,分别制备了反式含四唑的氮杂核苷类似物和γ-氨基丁酸(GABA)类似物。