蛋白质分子是生命活动的重要物质,它与包括自身在内的生物分子的相互作用是生命自组织复杂体系得以正常调控运转的分子基础,一直备受生命科学领域的关注,是二十一世纪生命科学研究的前沿与热点。继人类基因组计划之后,生命科学已经进入功能基因组时代,以蛋白质聚集体间相互作用与识别为核心内容的蛋白质组学研究迅速兴起,已被广泛应用于生命科学的许多领域,具有举足轻重的战略地位。随着计算机处理能力的不断增强,理论模拟方法也得到了迅速发展和广泛应用。采用分子对接方法进行蛋白质复合物结构预测,已成为蛋白质聚集体间相互作用和识别研究的有力手段,并可为实验工作提供有益的理论指导。如何得到更多正确的对接结构,然后如何有效快速地筛选出近天然结构,仍然是蛋白质-蛋白质对接方法学所面临的关键问题和挑战。所以,本论文的第一部分工作围绕蛋白质-蛋白质对接方法学研究上的两个主要难点,进行深入的研究和探讨。在蛋白质结构和功能的研究中,发现许多蛋白与疾病的发生和防治相关,是新药研发的理想靶标。在艾滋病的病原体人体免疫缺陷病毒(HIV)复制过程中,有三种酶起着关键作用。其中,整合酶负责将病毒cDNA 整合到宿主细胞的DNA中,而且在人体正常细胞中并无其功能的类似物,是研发抗HIV 药物的一个非常有意义的靶点。由于整合酶蛋白的溶解度小,全酶的晶体结构一直没有获得,而且受整合酶体外抑制剂筛选实验的限制,使得整合酶靶向药物设计进展缓慢,到目前为止还没有整合酶抑制剂上市。因此,本论文的第二部分工作以HIV 整合酶为研究对象,采用计算机辅助药物设计方法进行了HIV-1 整合酶抑制剂的设计、改造和虚拟筛选。在此基础上,为了进一步获得有活性的HIV-1 整合酶抑制剂,积极筹建酶学测活方法平台,开展了HIV-1 整合酶的表达和纯化等生化实验工作(见论文第三部分)。