心血管疾病已经成为现代社会危害人类健康的主要疾病,发病率、病死率正在逐年上升。大多数心血管疾病都与动脉粥样硬化存在直接关系。公认的脂质浸润学说、血栓形成学说和损伤炎症反应学说也未能完全阐述动脉粥样硬化的发生发展。现代观点认为动脉粥样硬化的发生发展涉及到先天和后天的适应免疫机制的一种慢性炎症反应。诱发介导血管内的炎症机制包括：直接机制—血管内皮细胞在脂质沉积、异常脂蛋白微粒、细菌和病毒的刺激下发生血管内膜炎症反应导致动脉粥样硬化斑块的出现和进展；间接机制—相关的免疫疾病、吸烟、呼吸道感染、污染、及牙周病和胃感染所致的炎症反应产生的细胞因子和炎性因子,进入血液循环激活炎性细胞与脂蛋白胆固醇形成交叉反应形成自身抗体导致斑块的形成和发展。动脉粥样硬化不稳定斑块破裂、出血或斑块表面溃疡诱发血栓形成等是导致急性冠脉综合征的主要原因,常可导致心肌梗死、心力衰竭、致死性心律失常、甚至死亡等一系列严重后果,而这些与心脏相关的死亡中,几乎一半是突发并不可预先判定的。因此在临床工作中尽早的发现不稳斑斑块并对其进行及时的干预治疗。对于终止恶性心血管事件、降低死亡率具有重要的意义,但在目前临床工作中尚无既定的方法来识别不稳定斑块。开发非侵入性检测方法早期预警不稳定斑块迫在眉睫。炎症因子在某种程度上可以反应斑块的易损性,但是由于外周血管的循环作用,很难明确机体炎症反应的具体部位,因此单靠抽血监测炎症因子以判断斑块是否稳定是行不通的。不稳定斑块的特征包括：斑块活动性炎症、薄纤维帽和大脂质核心、内皮剥蚀伴表面血小板聚集、开裂或受损的斑块、严重狭窄及浅层钙化结节、黄色斑块(血管内镜下)、斑块内出血、内皮功能不良、正性重构等。研究表明巨噬细胞聚集越多,动脉粥样硬化斑块越不稳定、越易破裂。利用这一特征,近年来影像学的巨大进步为动脉粥样硬化的斑块的检测提供了新途径。近十年来围绕不稳定斑块的影像学检测也随之成为了各国科学家研究的热点,从总体上来说主要分为两大类,一类为无创方法如：多层螺旋计算机断层成像(Multi-slice Spiral Computed Tomography, MSCT)、电子束计算机断层成像(Electron Beam Computed Tomography, EBCT)、正电子发射计算机断层成像(Positron Emission Computed Tomography,高分辨率核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRAI)等。另一类有创如：冠状动脉造影术(Coronary Angiography, CAG)、血管内超声成像(Intravascular Ultrasound, IVUS)、血管内超声弹性成像(Intravascular Ultrasound Elastography, IVUSP)和触摸成像(Intravascular Ultrasound touching Imaging)、光学相干断层成像(Optical Coherence Tomography,OCT)、拉曼光谱学检查(Raman Speetroscopy, RS),冠状动脉内血管镜(Coronary Angioscopy, CAS)等；磁共振MRA成像扫描即具有类似超声可以任意选择层面的特点,又具有类似CT等计算机重建图像的能力,凭借其多序列多参数等天然优势有望成为检测不稳定斑块的重要途径,而且还可以对心脏形态、功能、心肌灌注、血管造影及分子显像等进行一站式检查。特别是CE-MR技术的发展将为心脏一站式检查提供更为可行的技术平台。CE-MRA的对比剂主要有两类：一类是以钆为基础的顺磁性对比剂,其多个钆未成对电子自旋产生的局部磁场能缩短邻近水分子中氢质子的弛豫时间,主要表现为缩短T1,增强造影剂邻近区域的信号,提高影像的对比度。能产生T1阳性信号对比；另一类为利用氧化铁的超顺磁性对比剂能产生强烈的T2阴性信号对比。超氧超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO)是一种超小超顺磁性氧化铁颗粒,能被网状内皮系统巨噬细胞识别、摄取。由直径为4-6nm的氧化铁核心外包被低分子的葡聚糖构成,水合后分子直径大小为18-30nm。其超顺磁效应可引起组织中局部磁场不均匀,使水分子弥散穿过不均匀磁场时,加速质子的失相位,同时使组织的横向驰豫时间(T2)及纵向驰豫时间(T1)缩短,因而可在MRA图像上观察到相应的T1、T2信号改变。传统的钆系列显影剂毒性大,不能以离子形式注入人体,需要与DTP A (Dentetic acid,喷替酸)等螯合以降低毒性。Gd-DTP主要通过缩短T1获得高MRAI信号,对T2影响较小。注射后即迅速通过细胞间隙,经肾脏很快排除,生物相容性差,而且螯合后的钆离子是重金属离子,对人体细胞伤害颇大,尤其是会造成肾源性纤维化。USPIO则不同,铁是人体正常微量元素成分,只有当人体内铁的含量严重超标时,才会产生毒性问题。钆剂在当血管内皮的完整性受到破坏,可通过裂隙进入内皮下,增强造影剂邻近区域的信号提高影像的对比度,内皮损伤越重信号越强。USPIO可以被巨噬细胞吞噬,巨噬细胞越多信号越强。本研究利用新西兰大白兔动脉粥样硬化模型,初步探讨两类对比剂增强MRA在检测兔动脉粥样硬化斑块中的作用,为临床无创性的评价不稳定斑块提供理论支持。第一章超小超顺磁性氧化铁增强MRA联合炎症因子检测兔动脉粥样硬化不稳定斑块的实验研究目的：研究探讨超小超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide,USPIO)增强MRA联合IL-6及IL-10检测兔动脉粥样硬化不稳定斑块的可行性及价值。对象和方法：1.1实验对象：雄性新西兰大白兔(平均体质量1.5-2.3 kg)1.2实验方法：1.2.1健康雄性新西兰大白兔24只,随机分为实验组16只,对照组8只。实验组分为两个亚组A组采用球囊导管损伤主动脉内膜结合高脂饮食的方法建立兔动脉粥样硬化模型,B组采用高脂饲养,对照组C不做干预。1.2.2 12周后所有实验动物给予平扫、USPIO增强扫描,观察USPIO增强前后AS斑块MRA信号表现,及管壁信噪比。并与病理检查结果行对照研究。1.2.3 12周后采耳缘静脉血5ml比较各组间血脂及IL-6、IL-10的变化情况,采用酶法由全自动生化仪进行测定血脂：血浆总胆固醇(TC)、甘油三酷(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)。采用ELISA法测定白细胞介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)水平。结果：A组8只动物2只死于建模时腹腔大出血,共6只存活进入实验。B、C两组均存活。连续扫描中在A组SNR在第4天达到最低点,B实验组SNR在第3天达到最低点,C组实验兔无信号改变。A、B两组比较血脂水平无统计学意义(P>0.05),IL-6水平(167±21.3) pg/ml vs (116±14.3) pg/ml P<0.05,IL-10无差异(P>0.05)。 A vs C、B　vs　C (TC、TG、LDL) P＜0.01, HDL无差别。IL-6、IL-10有显著性差异(P<0.01)。MRA连续扫描中,管壁信噪比(Signal to Noise Ratio, SNR)在不同组间存在差异(P<0.05)。结论：1. USPIO通过标记巨噬细胞引起T2WI信号下降,结合SNR峰值变化可以预测兔动脉粥样硬化血管整体的炎症程度。2. USPIO增强MRA联合IL-6、IL-10检测兔AS不稳定斑块具有可行性。第二章USPIO增强MRA与Gd-DTPA增强MRA在兔动脉粥样硬化斑块中的对比研究目的：探讨USPIO增强MRA与Gd-DTPA增强MRA在动脉粥样硬化中的成像特点,比较两者对动脉粥样硬化斑块的检出率。对象和方法：2.1 实验对象雄性新西兰大白兔(平均体质量1.5-2.3 kg)2.2 实验方法2.2.1健康雄性新西兰大白兔35只,随机分为实验组30只采用球囊导管损伤腹主动结合高脂饮食的方法建立兔动脉粥样硬化模型。对照组5只不做干预。2.2.212周后给予平扫、Gd-DTPA增强扫描、USPIO增强扫描。分别从实验组两种对比剂增强的图像中各随机挑选97幅,与病理检查结果行对照研究比较两者斑块的检出率。对照组任意取材对照。结果：实验组7只球囊损伤时意外死亡,2只死于喂养,1只死于实验麻醉,20只存活。对照组5只全部存活。制成172张病理切片,病理证实134个斑块组织,不稳定斑块72个。USPIO增强图像中经病理HE证实斑块84幅,检出率为87.5%；钆剂增强图像中HE切片证实斑块72幅,检出率为75%。斑块检查率比较χ2=3.96,p=0.046。结论：1. USPIO增强MRA对斑块的检出率明显高于传统钆剂增强MRA对斑块的检出率。2. USPIO作为新型核磁对比剂对于动脉粥样硬化的检测具有明显的优越性。全文总结：1. USPIO作为一种阴性的MRA对比剂通过标记巨噬细胞引起T2WI信号下降,结合SNR峰值变化可以预测兔动脉粥样硬化血管整体的炎症程度。对不稳定斑块的识别优与钆剂。2. USPIO有望用于临床无创性的检测冠状动脉早期不稳定病变,为临床预防急性冠脉综合征带来新的策略。