肿瘤相关基因MCRS2的功能和作用机理研究

来源 :中国科学院研究生院 中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hsjxln
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MCRS2(Microspherule protein2)基因有两个转录本,MCRS2和MCRS1/MSP58,其中MCRS2比MSP58在N端多了13个氨基酸。有研究表明MSP58具有使MEF细胞转化的能力,并且在神经胶质瘤及结肠癌组织中高表达,显示MSP58对于肿瘤发生的促进作用,但是其中的作用机理还不清楚。  实验室在前期的研究中克隆到了MCRS2这个蛋白,并且发现MCRS2可以与抑癌蛋白LPTS以及端粒酶催化亚基hTERT相互作用,具有体外抑制端粒酶活性的作用。本研究的目的是进一步研究MCRS2对于肿瘤细胞生长增殖的影响以及其中的作用机理。  发现利用RNAi下调MCRS2的表达对于宫颈癌细胞Hela,肝癌细胞BEL-7404以及QGY-7701的生长速率没有影响,却会抑制这些细胞的平板克隆形成能力。进一步还发现MCRS2的下调表达使这些细胞对Fas抗体以及H2O2诱导的细胞凋亡更加敏感,死亡率上升,而对TNF-α诱导的细胞凋亡没有影响。  已有的报道表明,MSP58可以与死亡受体相关蛋白Daxx相互作用,而Daxx可以通过与MAPKKK激酶ASK1结合,促进ASK1通路的活化。由此,猜测MCRS2是否也参与了ASK1凋亡通路。免疫共沉淀实验表明MCRS2既可以与Daxx相互作用,也可以与ASK1相互作用,并且MCRS2与两者相互作用的结构域都位于C端308-475区段。亚细胞定位实验显示MCRS2与ASK1共表达可以使MCRS2从细胞核转定位到细胞质中。  在氧化压力下,ASK1通过Thr-838位的磷酸化快速激活,进而活化下游激酶p38和JNK。发现MCRS2与ASK1共转染可以明显地抑制氧化压力诱导的ASK1的磷酸化;同时,在MCRS2下调表达的细胞中氧化压力诱导的p38以及JNK活化加快,显示MCRS2在细胞内对.ASK1通路的负调控作用。此外,还发现氧化压力会导致MCRS2通过蛋白酶体途径降解,而ASK1可以通过其激酶活性促进这一过程。这些结果提示,一方面MCRS2通过与ASK1的相互作用抑制氧化压力诱导的ASK1活化;另一方面,活化的ASK1通过其激酶活性促进了MCRS2的降解,从而增强了自身的活化。这可能是细胞内MCRS2调控ASK1活化的正反馈机制。  总之,本研究首次发现了MCRS2在细胞内的抗凋亡作用,也表明了MCRS2通过直接结合ASK1从而负调控ASK1凋亡通路,显示了MCRS2通过抑制细胞凋亡进而促进肿瘤发生的可能性。发现有助于进一步深入研究MCRS2的功能和理解MCRS2在肿瘤发生发展中的作用。  
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