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背景:人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%,具有易复发转移、疾病进展快和患者预后差的特点。在帕妥珠单抗获批之前,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗,但耐药不可避免。对于耐药的患者,后续治疗对抑制肿瘤进展尤为关键。曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案已在多项II/III期随机对照试验（randomized controlled trials,RCTs）中被探索,包括曲妥珠单抗联合化疗、抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）单药或联合化疗、曲妥珠单抗联合TKI、抗体-细胞毒性药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）单药或联合免疫治疗,以及在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用其他靶向药如帕妥珠单抗等。然而,所有这些治疗方案之间的相对疗效尚不清楚。真实世界中对多种方案的同时比较也鲜有报道。另外,临床试验结果与真实世界研究可能存在一定差异。目的:比较曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌不同二线治疗方案对患者预后的改善情况,探索最优二线方案;比较临床试验结果与真实世界数据有无差异。方法:本研究分为2个部分。第1部分是利用可获得的关于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案比较的II/III期RCTs,应用R软件进行贝叶斯网状meta分析,比较多种二线治疗的生存获益差异,主要终点为无进展生存时间（progression-free survival,PFS）,次要终点为总生存时间（overall survival,OS）。第2部分是纳入2015-06至2020-11就诊于我院的曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者,根据二线抗HER2治疗方案、疗效和不良事件（adverse events,AEs）,应用Medcalc15.2.2软件和SPSS 26.0软件比较不同方案的疗效和安全性。结果:1.利用RCTs数据的网状meta分析1.1.PFS获益:由于某些干预措施间缺乏头对头比较,故将PFS分析分为两部分。（1）PFS#1:纳入9项RCTs中的8种治疗方案:吡咯替尼+卡培他滨（Py+X）、T-DM1+阿替利珠单抗（T-DM1+Atezo）、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨（P+H+X）、曲妥珠单抗+卡培他滨（H+X）、拉帕替尼+卡培他滨（L+X）、T-DM1、来那替尼（Nera）和卡培他滨（X）。两两比较得出,Py+X、T-DM1+Atezo和P+H+X之间无差异;Py+X优于T-DM1、H+X、L+X、Nera和X;T-DM1优于L+X、Nera和X;H+X、L+X和Nera疗效一致,均优于X。排名概率显示,Py+X>T-DM1+Atezo>P+H+X>T-DM1>H+X>L+X>Nera>X。（2）PFS#2:纳入2项RCTs中的3种治疗:曲妥珠单抗+长春瑞滨（H+N）、阿法替尼+长春瑞滨（A+N）和依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨（E+H+N）,两两比较得出,E+H+N优于H+N和A+N;H+N和A+N之间无差异。排名概率显示,E+H+N>H+N>A+N。1.2.OS获益:有7项研究报告了OS数据,共涉及7种方案:T-DM1+Atezo、P+H+X、T-DM1、H+X、L+X、Nera和X。两两比较得出,T-DM1+Atezo、P+H+X和T-DM1无显著差异;T-DM1+Atezo和T-DM1均优于L+X、Nera和X;P+H+X优于H+X和X;H+X、L+X、X和Nera之间无显著差异。排名概率显示,T-DM1+Atezo>P+H+X>T-DM1>H+X>L+X>X>Nera。2.利用本院临床资料的回顾性分析前述网状meta分析发现Py+X在PFS方面优于T-DM1,且二者均优于L+X,在OS方面,T-DM1优于L+X,另外考虑到目前我国指南对曲妥珠单抗耐药患者的二线治疗推荐,我们利用本院临床资料比较了T-DM1、Py+X和L+X的疗效和安全性。T-DM1组（n=42）、Py+X组（n=33）和L+X组（n=28）的中位随访时间分别为33个月、13个月和27个月。2.1.总人群生存期和疗效评价:T-DM1组、Py+X组和L+X组:（1）中位PFS分别为13个月、11个月和8个月（P=0.09）;（2）总缓解率（overall response rate,ORR）分别为42.9%、66.7%和35.7%（P=0.04）,Py+X优于L+X（P=0.016）;（3）疾病控制率（disease control rate,DCR）分别为88.1%、97.0%和85.7%（P=0.26）。探索性分析发现,转移部位≥3个、曲妥珠单抗原发耐药是PFS较差的独立预后因素。2.2.原发耐药和继发耐药亚组分析:在总体人群中,原发和继发耐药患者的PFS为8个月vs 12个月（风险比[hazard ratio,HR]=0.60,95%可信区间[confidence interval,CI]:0.35～1.02,P=0.04）,OS为20个月vs 44个月（HR=0.47,95%CI:0.25～0.88,P=0.01）。（1）原发耐药患者,T-DM1组、Py+X组和L+X组中位PFS分别为8个月、9个月和8个月（P=0.84）;ORR分别为50.0%、61.5%和33.3%（P=0.45）;DCR分别为75.0%、92.3%和77.8%（P=0.46）。（2）继发耐药患者,三组中位PFS分别为13个月、28个月和8个月（P=0.04）,两两比较PFS差异无统计学意义;ORR分别为30.0%、70.0%和36.8%（P=0.03）,Py+X优于T-DM1（P=0.011）;DCR分别为100%、100%和89.5%（P=0.19）。2.3.不良事件发生率:（1）T-DM1组:38.1%患者发生3级以上AEs,因AEs导致暂停用药、永久停药和减量的患者比例分别为16.7%、33.3%和11.9%,9.5%患者发生了严重AEs。（2）Py+X组:30.3%患者发生3级以上AEs,因AEs导致暂停用药、永久停药和减量的患者比例分别为12.5%、6.1%和6.1%。（3）L+X组:46.4%患者发生3级以上AEs,因AEs导致暂停用药、永久停药和减量的患者比例分别为25.9%、7.4%和11.1%。结论:1.在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中,单药化疗或TKI单药的疗效较差,化疗联合靶向治疗的疗效较好。2.网状meta分析中,在PFS获益方面:Py+X、T-DM1+Atezo、P+H+X、T-DM1疗效较好,Py+X可能是最优方案;在OS获益方面:T-DM1+Atezo、P+H+X和T-DM1疗效较好,T-DM1+Atezo的OS获益可能最大。3.回顾性分析中,PFS方面:Py+X、T-DM1有优于L+X的趋势;ORR、DCR和安全性方面:Py+X优于T-DM1和L+X。4.与曲妥珠单抗原发耐药患者相比,曲妥珠单抗继发耐药患者的OS更长。