胸腺嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤是天然的2’-脱氧核苷碱基,在抑制肿瘤细胞或病毒的核酸合成方面表现出一定的活性,但用于治疗肿瘤或病毒性疾病的效果不理想;另外随着新病原体的出现和旧病原体的进化,使宿主自身的免疫反应被迷惑,失去了对肿瘤或病毒的抑制能力。核苷膦酸盐具有等排、异极和等电子等特点,在酶作用下,可被膦酸化转为相应的具有较强抗病毒或抗肿瘤生物活性的三磷膦酸盐类似物。本文参考恩替卡韦和替诺福韦艾拉酚胺等抗病毒药物的化学结构,采用生物电子等排理论设计并合成了一系列核苷膦酸酯新化合物,并对新化合物的抗病毒活性进行了评价,研究内容如下:(1)将鸟嘌呤的碳氧双键进行烷基化成为鸟嘌呤类似物,并将核糖2位的羟基修饰后与鸟嘌呤类似物反应,再与三氯氧磷发生取代反应,最后与L-丙氨酸酯对甲苯磺酸盐和维生素B6酯化衍生物反应,获得支链状嘌呤核苷膦酸酯化合物。通过抗病毒活性测试,(3-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-(甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-异丙氧基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)磷酰基)氧基)-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基异丁酸酯(7α)表现出了弱抗病毒活性,在200μg/ml时,才出现细胞毒性,因此具有潜在继续研究的价值,需进一步的开发。(2)以尿嘧啶作为碱基,并以核糖作为糖基进行反应,再与三氯氧磷发生取代反应,最后加入L-丙氨酸酯对甲苯磺酸盐和吡哆醇二醋酸酯,获得支链状嘧啶核苷膦酸酯目标化合物,经抗病毒活性测试,基本无抗病毒活性且表现出一定的细胞毒性。(3)以苯酚为起始原料,通过取代反应、水解反应、酯化反应得到具有两个反应位点的(S)-环戊基-2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙酸酯化合物,再通过三氯氧磷与核苷类似物进行取代并环合,获得环状嘌呤核苷膦酸酯化合物,经抗病毒活性测试,未发现有活性。(4)将L-焦谷氨酸的羧基和氨基分别用Bn和Boc进行保护,然后水解得到醇类物质,将所得醇类物质进行磺化和成醚,然后还原得到硫醇,再与三氯氧磷反应并环合,最后与核苷类似物进行取代,获得杂环嘌呤核苷膦酸酯化合物。通过抗病毒活性测试,(2S,4S)-2-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1,3,2-噻唑磷杂环庚烷-4-羧酸苄酯-2-氧化物(20β)表现出了中等抑制能力,但在45μM时,就出现了较强细胞毒性,因此需降低毒性并提高活性,有待进一步研究。通过对碱基、糖基或膦酸酯三个结构片段的修饰设计,最终合成了系列核苷膦酸酯化合物并进行抗病毒活性评价,发现仅有7α和20β两个化合物具有一定的潜在价值,为后续的研究奠定了基础。