由于地球昼夜光照周期的变化,各种各样的物种,从蓝藻到人类,进化出了内在的生物钟来预期环境的变化。相对于生物钟紊乱的机体,具有正常生物钟的个体能够更好的利用有规律变化的环境资源来获得食物以及躲避天敌。这样一个长期演化,使得机体的内部生理功能和行为与内在的生物钟紧密相连,从而与外在的环境昼夜节律变化相适应。哺乳动物的生物钟主要由一个转录翻译反馈环构成。在哺乳动物核心生物钟负反馈环,激活因子BMAL1-CLOCK可以形成复合物结合到转录基因启动子的E-box区域,从而激活Per,Cry的转录。相反地,抑制因子PER-CRY可以通过抑制BMAL1-CLOCK复合体,从而封闭负反馈环。此外,还存在一个由孤儿核受体REVERBa/b以及类视黄醇孤儿受体ROR组成的辅环,它们能够结合到RRE元件上,从而调节Bma11以及Cry1的转录。在第一部分,我们利用肝脏特异性敲除Hdac3的小鼠模型,发现了组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)是一个关键的生物钟负负反馈环元件。它可以以不依赖于酶活性的方式来对生物钟的转录和激活阶段进行调控。在小鼠肝脏中敲除HDAC3可以引起生物钟振幅以及E-box控制基因转录的降低。在主观早晨,HDAC3可以通过促进BMAL1的泛素化来调控BMAL1的稳定性,从而促进转录激活。在主观晚上,HDAC3可以对抗FBXL3介导的CRY1的降解从而促进BMAL1与CRY1的结合。因此,在负反馈环上,HDAC3通过时间上分离的对立功能对于昼夜节律基因的震荡表达进行调控。在第二部分,我们利用国际小鼠表型分析联盟(IMPC)的代谢笼数据。通过对1200只C57BL/6N小鼠基于间接热分析的参数分析,确定了以小鼠饮食和活动节律的起跳点和峰值相位作为可定量的生物标志物来研究生物钟的不当导引。然后,我们基于先前知识开发出了新的算法,从而实现了利用国际小鼠表型分析联盟数据的大规模筛选。通过对先前515个先前未选择过的突变小鼠品系的分析,我们确认S1c7A11,Rhbd11,Spop,以及Oxtr这四个基因影响了小鼠饮食和活动节律的起跳点和峰值相位。筛选出了和生物钟系统紧密联系的生物钟依赖的以及和生物钟不依赖的信号通路。这些潜在的信号通路为研究生物钟的导引提供了潜在的靶点。