【摘 要】
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背景:多发性骨髓瘤(MM)是最常见的血液系统恶性肿瘤之一,其特征是异常浆细胞的增殖。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是治疗MM的一线药物;然而,大多数使用硼替佐米的患者会产生获得性耐药,这是临床治疗面临的一个重大挑战。我们之前的研究表明,抑制血红素氧合酶-1(HO-1)可以降低MM对硼替佐米的耐药性。此外,国内外新兴研究表明,生长抑制特异性基因6(Gas6)可以调节肿瘤微环境,改善肿瘤细胞耐药,将成为治疗血
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背景:多发性骨髓瘤(MM)是最常见的血液系统恶性肿瘤之一,其特征是异常浆细胞的增殖。蛋白酶体抑制剂硼替佐米是治疗MM的一线药物;然而,大多数使用硼替佐米的患者会产生获得性耐药,这是临床治疗面临的一个重大挑战。我们之前的研究表明,抑制血红素氧合酶-1(HO-1)可以降低MM对硼替佐米的耐药性。此外,国内外新兴研究表明,生长抑制特异性基因6(Gas6)可以调节肿瘤微环境,改善肿瘤细胞耐药,将成为治疗血液系统肿瘤的新靶点。然而,HO-1介导Gas6的产生是否参与了MM对硼替佐米获得性耐药的过程,是一个十分值得探究的问题。目的:1)评估MM患者骨髓样本中CD138+细胞HO-1和Gas6表达的相关性;2)检测HO-1和Gas6在MM产生硼替佐米获得性耐药过程中的作用;3)探讨HO-1是否介导Gas6的产生及其可能的机制。方法:本研究参与者的临床特征数据和骨髓样本取自贵州医科大学附属医院不同分期MM(n=30)的患者和健康供体(n=10)。从骨髓样本中分离纯化CD138+细胞。构建HO-1重组慢病毒载体转染U266和RPMI8226细胞。实时荧光定量和蛋白免疫印迹的方法检测m RNA和蛋白水平的表达,同时用免疫荧光染色的方法检测Gas6与HO-1表达。酶联免疫吸附法检测分别血浆和细胞上清液中Gas6的水平。流式细胞术评估细胞凋亡率。结果:在本课题研究中,MM患者CD138+细胞中HO-1 m RNA和蛋白水平分别较健康组显著升高(P<0.01),HO-1 m RNA和蛋白水平与MM分期呈正相关,Gas6 m RNA和蛋白水平的表达也随MM分期的增高而增加(P<0.01)。通过spearman相关分析显示HO-1 m RNA和蛋白水平升高分别与Gas6 m RNA和蛋白水平升高相关(P<0.05)。随后,转染HO-1重组慢病毒载体上调U266和RPMI8226细胞后,与对照组相比,Gas6 m RNA和蛋白表达均显著升高。此外,Hemin(HO-1诱导剂)增加了HO-1 m RNA和蛋白的表达同时也显著增加了Gas6 m RNA和蛋白的表达。而在U266和RPMI8226细胞转染HO-1si RNA后,HO-1表达下降,Gas6的m RNA和蛋白水平表达减弱。使用浓度梯度增加的Zn PPIX(HO-1抑制剂)后,Gas6的m RNA和蛋白水平表达梯度减弱。检测培养基中Gas6的分泌量也观察到同样的显著趋势。由此证明,HO-1可介导Gas6的产生。HO-1对MM细胞产生硼替佐米获得性耐药的影响在转染Gas6si RNA和加入Gas6中和抗体时被显著抑制(PBS、Gas6 si RNA和Gas6中和抗体处理MM细胞的凋亡率分别为28%、56%和42%;P<0.01)。以上结果表明,Gas6参与了HO-1诱导MM细胞硼替佐米获得性耐药过程。此外,为了探索HO-1调控Gas6产生的潜在机制,我们还研究了耐药的重要途径MAPK通路。以重组慢病毒载体HO-1转染U266或RPMI8226细胞,分别用p38MAPK抑制剂、MEK抑制剂、JNK抑制剂、PI3K抑制剂、STAT3抑制剂处理细胞,检测MM细胞HO-1水平、Gas6水平及培养基中Gas6蛋白水平。结果显示,与对照组相比,经MAPK通路抑制剂处理后,HO-1水平无明显变化,而细胞中Gas6的表达及培养基中Gas6蛋白水平均明显下降。因此证明,HO-1通过MAPK途径介导Gas6的产生。结论:抑制HO-1可以改善MM对硼替佐米的耐药,该过程是由下调Gas6产生。HO-1/Gas6轴有望成为治疗MM的有效靶点。
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