【摘 要】
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聚合物胶束纳米载体为疏水药物的靶向输送提供了新的选择。本文研究了装载索拉非尼（Sorafenib,SF）和利福平（Rifampicin,RFP）的两种胶束纳米药物的制备、表征和体内外药效评估。索拉非尼是FDA批准的第一个用于肝癌治疗的分子靶向药,可显著抑制多种酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。然而其水溶性差、生物利用度低、临床口服剂量大,导致毒副作用和耐药性。纳米载体为索拉非尼的高
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聚合物胶束纳米载体为疏水药物的靶向输送提供了新的选择。本文研究了装载索拉非尼（Sorafenib,SF）和利福平（Rifampicin,RFP）的两种胶束纳米药物的制备、表征和体内外药效评估。索拉非尼是FDA批准的第一个用于肝癌治疗的分子靶向药,可显著抑制多种酪氨酸激酶的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。然而其水溶性差、生物利用度低、临床口服剂量大,导致毒副作用和耐药性。纳米载体为索拉非尼的高效靶向递送与可控释放提供了可能。然而目前的索拉非尼纳米药物存在载药量低、生理环境下不稳定、肿瘤富集少以及肿瘤细胞内药物浓度低等问题。如何提高索拉非尼纳米药物的抗肿瘤效果成为我们研究的重点。论文第一章对肝癌现状、索拉非尼的作用机理以及临床研究进展,及近年索拉非尼纳米药物的研究进展做了简要概括,并提出了本论文的设计思路。第二章设计了 ApoE多肽介导、还原响应可逆交联的生物可降解聚合物胶束装载索拉非尼（ApoE-Ms-SF）用于小鼠荷SMMC-7721原位肝癌的靶向治疗。聚合物胶束是由聚乙二醇-b-聚（ε-己内酯-co-二硫戊环三亚甲基碳酸酯）-甲灭酸（PEG-P（CL-DTC）-MA）和 ApoE 修饰的 ApoE-PEG-P（CL-DTC）自组装、自交联得到。得到的ApoE-Ms-SF的载药量高（7.0wt.%）、粒径小（40nm）,在生理环境下稳定,而在还原环境下可快速解交联释放药物。用LDLRs高表达的人肝癌细胞SMMC-7721做毒性实验的结果表明,与SF和Ms-SF相比,ApoE-Ms-SF对该细胞具有高靶向能力及强细胞毒性（IC50为8.5 μg/mL）;流式细胞仪及CLSM实验表明,该细胞对ApoE-Ms-SF具有更显著的内吞;ApoE-Ms-SF促进细胞凋亡的能力较自由SF提高了 2倍左右。在药代动力学研究中发现,ApoE-Ms-SF的循环时间较长,消除相半衰期为6.5小时。在原位肝癌的裸鼠中,ApoE-Ms-SF在肿瘤部位的富集量、肿瘤抑制效果和小鼠生存中值均比自由SF和Ms-SF有显著的提高,而毒副作用更小。得益于ApoE多肽可有效地穿透血脑屏障（BBB）,第三章初步研究了 ApoE-Ms装载抗结核药利福平（Rifampicin）得到ApoE-Ms-RFP纳米胶束药物用于结核性脑膜炎的治疗。ApoE-Ms-RFP粒径小、稳定性高,生物相容性好,对正常细胞没有毒性;ApoE-Ms-Cy5在体外模拟BBB模型中表现出比Ms-Cy5更好的穿透能力。第四章对前两章的工作做了总结和下一步工作展望。
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