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乳腺癌是全球范围内对女性健康危害最严重的恶性肿瘤之一,近年来乳腺癌的发病呈逐年上升趋势,并成为发病率最高的女性恶性肿瘤,患者发病年龄也有年轻化的趋势。所以乳腺癌在全球一直是研究的重点与热点。在我国,乳腺癌的发病趋势和全球乳腺癌的发病趋势有一致性,患者也呈现年轻化、复发率和致死率上升的态势,严重危害我国女性的健康状态。根据雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(pro-gesterone recptor,PR)、人类表皮生长因子受体2((human epidermal growth factor receptor,HER2)的表达情况可将乳腺癌大致分为非三阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌的一种亚型,是ER、PR、HER2同时阴性表达的乳腺癌,它具有自己独特的生物学特性和临床病理特征。目前普遍认为三阴性乳腺癌患者发病年龄较其它类型乳腺癌年龄更早,肿瘤的侵袭性更强,复发和转移的可能性更大,往往预后情况也更加不理想。针对TNBC的主要治疗手段现阶段还是以手术切除为首选方案,术后辅助以化疗和放疗。但是基于TNBC的特殊生物学行为,化疗和放疗往往收效甚微。在分子靶向治疗已经广泛适用于肿瘤治疗的今天,针对TNBC患者依然没有理想的分子靶点可供选择。因此,寻找TNBC理想的分子靶点是目前亟需解决的问题。人滋养层细胞抗原2(human trophoblast cell surface antigen 2,TROP2),起源于人类胚胎时期滋养层细胞表面,在人类胚胎时期正常表达,但在成人正常组织中不表达或低表达。TROP2又名肿瘤相关钙信号转导因子2(tumor-associated calcium signal transducer 2,TACSTD2),也是一种细胞表面钙信号的调节蛋白,对细胞内的钙信号转导进行调节。目前研究表明,TROP2在多种人类恶性肿瘤中高表达,如肝癌、肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌中都有高表达,可促进肿瘤细胞的增殖和转移。但目前尚未有TROP2在TNBC的表达和对预后影响的研究报道。血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor2,VEGFR2)是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的受体,血管内皮生长因子受体家族中的一员。实体肿瘤的发生通常都由新生血管为起始,实体肿瘤在影像学中往往都提示有丰富的血管分布。血管内皮生长因子家族在血管生成中占有不可或缺的重要地位。研究表明VEGFR2在肿瘤血管生成调节中起重要作用,在多种人类恶性实体肿瘤中都有高表达,但其在正常人体组织中呈低表达状态。鉴于目前TNBC尚缺乏用于免疫靶向治疗的分子靶点,所以本研究应用免疫组化方法,观察TROP2和VEGFR2在三阴性乳腺癌中的表达情况及与临床病理因素、预后的关系,旨在为三阴性乳腺癌的免疫靶向治疗寻找新的分子靶点。研究方法:1、本研究标本选自2009～2014年江苏省肿瘤医院外科手术的乳腺癌患者,共288例,其中三阴性乳腺癌151例、非三阴性乳腺癌137例。患者年龄35～77岁,平均年龄54岁。所有病人术前均未接受过放、化疗和免疫治疗。纳入研究的患者临床病理资料包括:年龄、组织学分级、临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移情况和是否发生远处转移,并采集患者5～10年内生存随访信息。总生存期(overall survival,OS)为从病人确诊到死亡的时间,最后一次随访时病人的生存情况纳入统计。另选取48例乳腺良性肿瘤和48例正常乳腺组织作为对照组。2、观察HE染色切片,选定典型病变部位,做好标记,制作乳腺癌组织芯片,规格为孔径为2mm的6×10矩阵。3、应用免疫组织化学法(Envision两步法)检测TROP2和VEGFR2在三阴性乳腺癌、非三阴性乳腺癌、乳腺良性肿瘤、正常乳腺组织中的表达,分析TROP2和VEGFR2与三阴性乳腺癌临床病理因素和预后的关系。研究结果:免疫组化检测151例三阴性乳腺癌、137例非三阴性乳腺癌、48例乳腺良性肿瘤和48例正常乳腺组织中的TROP2和VEGFR2的表达水平。结果显示,TROP2在三阴性乳腺癌中阳性表达率为70.19%(106/151),在非三阴性乳腺癌中阳性表达率为54.74%(75/137),在乳腺良性肿瘤阳性表达率为18.75%(9/48),在正常乳腺组织中阳性表达率为12.5%(6/48)。TROP2在三阴性乳腺癌中的阳性表达率高于非三阴性乳腺癌、乳腺良性肿瘤和正常乳腺组织(P<0.05)。VEGFR2在三阴性乳腺癌中的阳性表达率为45.03%(68/151),高于非三阴性乳腺癌32.85(45/137)、乳腺良性肿瘤(27.08%,13/48)和正常乳腺组织(25.00%,12/48),差异有统计学意义(P<0.05)。三阴性乳腺癌中TROP2和VEGFR2共同阳性表达率为30.46%(46/151),高于非三阴性乳腺癌(21.17%,29/137)、乳腺良性肿瘤(10.42%,5/48)和正常乳腺组织(8.33%,4/48),差异有统计学意义(P<0.05)。1、通过对TROP2和VEGFR2在三阴性乳腺癌中的阳性表达情况和患者临床资料进行分析,结果显示:三阴性乳腺癌组织中TROP2和VEGFR2蛋白共同高表达与三阴性乳腺癌的组织学分级、临床分期、远处转移有相关性,与患者年龄、肿块大小、是否绝经、淋巴结是否转移没有明确相关性。三阴性乳腺癌组织中的TROP2的阳性表达与三阴性乳腺癌的组织学分级、临床分期、淋巴结转移和远处转移有相关性。VEGFR2的阳性表达与远处转移有相关性。2、单因素回归分析显示三阴性乳腺癌病人的不良生存预后与TROP2和VEGFR2蛋白共同阳性表达、肿瘤大小、临床分期、远处转移有相关性。多因素回归分析显示TROP2和VEGFR2共同阳性表达、临床分期和远处转移是三阴性乳腺癌的独立预后因素。通过对TROP2和VEGFR2同时高表达的三阴性乳腺癌患者的生存时间进行分析发现,TROP2和VEGFR2蛋白共同高表达三阴性乳腺癌患者的总体生存时间明显低于TROP2和VEGFR2蛋白同时低表达或无表达患者的总体生存时间。结论:1、TROP2和VEGFR2在三阴性乳腺癌中高表达,其共同高表达可作为三阴性乳腺癌的独立预后因素。TROP2和VEGFR2可以作为三阴性乳腺癌新的分子靶点。2、TROP2和VEGFR2有望用于三阴性乳腺癌的预后评价和免疫靶向治疗。