目的:探究人源化抗CD19和FcγRIIb双特异性抗体XmAb5871对IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）外周循环中纯真B细胞活化通路中染色质可及性和基因表达的相关变化。方法:收集符合入组要求的20例IgG4-RD患者,给予药物XmAb5871治疗前后和治疗后外周血中单个核细胞。运用磷酸化流式细胞术研究IgG4-RD患者外周血中B细胞各个亚群（纯真B细胞亚群;转化记忆B细胞亚群;未转化记忆B细胞亚群;双阴性B细胞亚群）中p BTK和p SYK的表达。运用流式细胞分离术提纯纯真B细胞,运用Assay for transposase-accessible chromatin using sequencing（ATAC-seq）技术研究XmAb5871对纯真B细胞染色质可及性的改变;运用Cleavage under targets and release using nuclease（CUT&RUN）技术进一步确认染色质开放区域的基因组件;运用Whole genome bisulfite sequencing（WGBS）技术探究XmAb5871对纯真B细胞DNA甲基化的改变;运用RNA sequencing（RNA-seq）技术探究XmAb5871对纯真B细胞表达基因组的改变。最后,对转录因子靶数据库ENCODE,基因本体数据库GO和京都基因与基因组百科全书数据库KEGG进行基因组富集分析（PGSEA）对比ATAC-seq数据和RNA-Seq数据,探究发生改变基因的重要生理功能和生物学意义,从进一步探究XmAb5871对B细胞的广泛抑制作用机制。结果:IgG4-RD患者外周血各个亚型B细胞（CD3-CD20+Ig D+CD27-:纯真B细胞亚群;CD3-CD20+Ig D-CD27+:转化记忆B细胞亚群;CD3-CD20+Ig D+CD27+:未转化记忆B细胞亚群;CD3-CD20+Ig D-CD27-:双阴性B细胞亚群）中p BTK在XmAb5871治疗后表达有所降低,而p SYK的表达未见明显改变。ATAC-seq结果显示,大约7000个开放性染色质区域在治疗前后具有明显改变,这些改变区域中对应了708个下调基因和1040个上调基因。开放性染色质区域在ATAC-seq基因组上与对应表达基因距离约为10Kb,此距离相对应的是转录起始位点增强子的区域。CUT&RUN检测再次对开放性染色质区域的转录增强子进行验证。WGBS检测结果显示,治疗前后发生改变开放性染色质区域并无相对应的DNA甲基化的显著改变。RNA-seq结果显示,XmAb5871治疗后检测出808个下调基因和775个上调基因。同时对比分析XmAb5871治疗后ATAC-seq染色质开放性可及性改变的富集分析和RNA-seq基因表达改变的富集分析。结果显示,XmAb5871治疗后的患者表现出EBF,E2A,PAX-5,EBF1,WRNIP1等转录因子的表达降低,ELF1,CHD2,UBTF等转录因子的表达升高。我们进一步利用转录因子靶数据库（Encyclopedia of DNA Element,ENCODE）基因本体数据库（Gene Ontology,GO）和京都基因与基因组百科全书数据库（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）,对比分析XmAB5871治疗后ATAC-seq染色质开放性可及性改变的富集分析和RNA-seq基因表达改变的富集分析。针对ATAC-seq结果,我们在GO数据库中发现富集基因包括:增强细胞骨架形成,减少代谢等;在KEGG数据库中发现富集基因包括:氧化磷酸化,肌动蛋白细胞骨架调节等。针对RNA-seq结果,在KEGG数据库中发现富集基因包括:通过胞浆和细胞膜的细胞间粘附,细胞核有丝分裂和细胞核分裂负调控,染色体分离的负调控,树突细胞形态建成的调控等。结论:XmAb5871以FcγRIIb依赖性方式下调B细胞中BTK磷酸化。在纯真B细胞BCR信号传导中,可观察到用药治疗前后染色质可及性和基因表达水平的改变,而Cp G甲基化则未见明显改变。药物诱导后染色质可及性和表达改变的基因具有转录因子靶标的高度富集特征。XmAb5871改善患者病情与B细胞BCR信号通路,代谢和细胞骨架重组改变的生物学途径中磷酸肌醇水平的变化有关。这可以解释观察到的外周循环B细胞数量的变化,并阐明该药物的广泛抑制作用。此研究为更好的理解IgG4-RD疾病的全貌提供帮助,也为防治纯真B细胞分化为自身抗原所引起的特异性组织浸润性疾病临床治疗提供了理论依据。