1研究背景和目的食管癌是全世界范围内高发的恶性肿瘤之一,而中国位于全球食管癌发病率和死亡率的第一位。近年来,中国食管癌发病率和死亡率一直居高不下。据报道,食管癌发病率为21.17/10万,位于所有恶性肿瘤的第五位;死亡率则为15.58/10万,位于恶性肿瘤的第四位。目前,根治手术仍然是食管癌治疗的首选方法。然而单纯手术患者5年生存率却不足30%。尽管近年来来食管癌的检查手段有所改进,人们的防癌意识也有所提高,但食管癌的疗效却一直未能改善。主要原因是由于大多数食管癌患者早期临床症状隐匿,当出现临床症状再就医时已多属中晚期,能接受食管癌手术者已然只有少数人。而在接受根治术的食管癌患者之中,大多数患者在术后很短时间内就会肿瘤复发、淋巴结转移或远处转移。所以,目前单纯手术治疗已很难进一步提高患者5年生存率。研究显示,术前放疗可以缩小肿瘤原发灶,消灭微小转移病灶,从而提高手术患者生存率。此外,通过术前放疗还可以让部分开始不适宜手术治疗的患者重新获得根治性切除的机会。但是,近年临床有关术前放疗对食管癌患者生存率改善的研究报道结果不尽一致。这种不一致现象可能与食管癌患者对放疗的敏感性的差异有很大关系。所以对食管癌患者放疗的敏感性进行检测,使术前放疗更具有个体化显得极为重要。而以往研究显示,p53基因是与放疗敏感性相关基因中关系最密切的基因之一,其正常功能对促进细胞凋亡和提高放疗敏感性起着重要作用。本研究对645例食管鳞状细胞癌患者分为术前放疗组和单纯手术组,探讨术前放疗对中晚期食管鳞癌患者的生存影响。并结合免疫组化检测放疗前后食管癌组织中p53蛋白表达情况,分析p53蛋白表达与食管鳞癌术前放疗疗效和预后的关系,为食管癌精准治疗提供重要依据。2材料与方法2.1研究对象2.1.1术前放疗对中晚期食管鳞癌患者的生存影响的分析645例食管鳞癌患者均来自郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室1973-2014年间积累的50万食管癌与贲门癌生物样品信息资料库。将纳入研究的645例食管鳞癌患者分成两组:术前放疗组226例,其中男性140例,平均诊断年龄为58.83±8.67岁,女性86例,平均诊断年龄为60.46±9.24岁;单纯手术组419例,其中男性250例,平均诊断年龄为59.23±7.94岁,女性169例,平均诊断年龄为60.29±9.02岁。2.1.2 P53蛋白表达对评价食管鳞癌术前放疗的疗效及预后的价值分析选取本实验室资料库中接受术前放疗的食管鳞癌患者86例。其中男性56例,平均诊断年龄61.05±8.45岁;女性30例,平均诊断年龄60.33±9.46岁;并选取的30例正常食管粘膜作为对照组,其中男性18例,女性12例,平均诊断年龄58.86±8.83岁。2.2资料的收集和整理研究资料中的基本信息主要来自大规模流行病学调查,并结合患者所在医院补充患者临床病理信息,对患者各项临床资料分类整理,并统一输入Microsoft Office Excel 2007之中。2.3放疗方案术前放射治疗采用6MV-X射线,剂量40-60 Gy/4-6周,休息2-4周后进行手术。照射采用CT模拟定位,行三维适形放疗,靶区勾画由多位经验丰富的放射科医师共同完成。2.4手术方案所有患者均在全麻下左侧开胸,行食管-胃左颈部吻合术、食管-胃主动脉弓上吻合术或食管-胃主动脉弓下吻合术。2.5免疫组化采用免疫组化SABC法检测86例食管鳞癌患者放疗前后食管癌组织中P53蛋白表达情况,并选取30例正常食管粘膜作为对照组。2.6生存随访对地址详细、电话信息齐全的患者通过电话和入户调查方式定期进行随访,每三个月至半年随访一次,计死亡为终末事件,截止随访日期为2015年9月30日,645例食管鳞癌患者成功随访612例,随访成功率为95%,免疫组化中86例食管鳞癌患者全部成功随访,随访成功率100%。2.7统计分析方法采用SPSS21.0版软件进行数据分析。组间比较采用卡方检验;单因素生存分析采用Kaplan-Meier法并Log-Rank检验;影响食管癌预后多因素分析采用COX比例风险回归模型。以检验水准P<0.05认为差异具有统计学意义。3结果3.1不同性别不同年龄两组食管鳞癌患者生存分析术前放疗组和单纯手术组中男性患者中位OS分别为5.29,5.52年,P=0.158;女性患者中位OS分别为8.87年,6.00年,P=0.426;年龄≤50岁患者中位OS分别为5.64年,6.90年P=0.92,年龄>50岁患者中位OS分别为6.01年,5.43年,P=0.755。3.2不同病理特征两组食管鳞癌患者生存分析术前放疗组和单纯手术组中肿瘤位于胸上段患者中位OS分别为5.49年,7.15年P=0.221;肿瘤位于胸中段患者中位OS分别为7.21年,5.16年,P=0.471;肿瘤位于胸下段患者中位OS分别为6.38年,7.42年,P=0.134。病理分期为Ⅱ期患者中位OS分别为5.74年,6.90年,P=0.458。病理分期属于Ⅲ期患者中位OS分别为4.73年,3.96年,P=0.997。淋巴结阳性患者中位OS分别为5.67年,4.68年,P=0.908;淋巴结阴性患者中位OS分别为5.62年,7.15年,P=0.172。3.3两组总体生存分析纳入上述因素进入总体分析显示,术前放疗组中位OS为5.64年(95%CI:4.55~6.79年),1、3、5年生存率分别为76%,57%,49%;单纯手术组中位OS为5.67年(95%CI:3.92~7.35年),1、3、5年生存率分别为81%,62%,49%,两组总体生存率无统计学意义(P=0.577)。3.4中晚期食管鳞癌患者临床特征与预后的关系单因素分析显示,患者性别、年龄、肿瘤分化程度、病理分期、淋巴结转移、脉管癌栓是影响中晚期食管鳞癌患者预后的主要因素(P<0.05);将上述因素纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析显示,患者年龄、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、脉管癌栓是食管鳞癌患者生存期的独立影响因素(P<0.05)。3.5 P53蛋白表达对术前放疗食管鳞癌患者放疗疗效及预后的关系p53蛋白在食管鳞癌组织中阳性表达率显著高于正常食管粘膜组织(P=0.000);p53蛋白阳性表达与肿瘤分化程度、淋巴结转移密切相关(P<0.05),而与患者性别、年龄、肿瘤浸润深度等无关(P>0.05);p53蛋白表达在放疗近期疗效上具有差异性,p53蛋白阴性表达组患者放疗近期疗效明显优于p53蛋白阳性表达组患者(P=0.034)。p53蛋白放疗前在食管癌组织中阳性表达率较放疗后有所降低,但差异无统计学意义(P>0.05);p53蛋白表达阴性组患者中位OS为4.29年(95CI:3.66~7.58年);p53表达阳性组患者中位OS为2.05年(95CI:1.88~6.38年),p53蛋白阴性表达的术前放疗患者生存期明显优于p53蛋白阳性表达的患者(P=0.037)。4结论1.与单纯手术治疗相比,术前放疗对中晚期食管鳞癌患者生存无明显影响。2.年龄、肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、脉管癌栓是食管鳞癌患者预后的独立影响因素。3.p53蛋白表达可以作为评价食管鳞癌患者术前放疗的疗效及预后的敏感性指标。