研究背景记忆的正常形成是维持人类基本生理活动的重要功能。阿尔茨海默病、创伤后应激障碍等神经精神疾病患者大多会产生不同程度的记忆障碍。其形成是由海马、皮质等不同脑区间的协作和各脑区中以神经元为主的复杂的神经突触之间电信号的传递和信息整合的过程。海马是大脑中非常重要的结构,尤其是对脑的学习记忆功能,CA1区是海马中的负责信息接收与传递的重要区域,与学习、记忆、认知功能有关。BCh E能够水解胆碱,既往认为是ACh E的功能替代,在大脑中广泛表达。但新近实验研究结果提示在ACh E酶活没有改变的情况下,BCh E可能单独发挥作用而不依赖对Ach的水解作用。但目前尚缺乏针对特定脑区的实验证据和机制的探究。目的本研究为记忆的生物学机制和BCh E的生物学功能提供了在体与细胞水平的实验证据,为以记忆障碍为主要症状的神经精神疾病的临床干预和药物研发提供重要资料。方法本研究首先通过工具病毒对海马CA1区的BCh E的表达进行下调后探查场景恐惧记忆模型下记忆的改变,以及树突棘和兴奋性神经递质的变化,明确海马CA1区的BCh E对记忆的调控作用。并进一步在在体和细胞模型上利用免疫荧光、免疫印迹、ELISA等手段探查可能的生物学机制。另外,在此基础上本研究第三部分在星形胶质细胞AD模型上,以KP2作为BCh E的酶活抑制剂,通过免疫印迹,ELISA等手段,探究了其在AD病理情况下对于谷氨酸-谷氨酰胺循环的影响。结果敲减海马CA1中BCh E,能够增强恐惧记忆,增加神经树突棘的密度,可能与谷氨酸含量增加有关,而与Ach水解活性无关。我们还发现海马CA1中BCh E调节谷氨酸-谷氨酰胺周期,增强恐惧记忆可能依赖于星形胶质细胞中的GS活性,并在细胞模型上也得到了验证。同时在AD模型中,星形胶质细胞中谷氨酸-谷氨酰胺循环受到了影响,抑制BCh E可能通过增加星形胶质细胞中Glu的含量和提高GS酶活改善这种情况。本研究发现了一种新的机制,可以解释BCh E在突触信息传递中有具有的调节作用有可能是通过星形胶质细胞。