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目的:糖皮质激素是系统性红斑狼疮中最有效且常用的治疗药物。然而,由于糖皮质激素在体内作用广泛,存在大量脱靶效应,长期、大剂量使用后会出现众多副作用,严重限制了糖皮质激素的使用。本研究拟利用apo E重组高密度脂蛋白,包载泼尼松龙磷酸钠,从而构建出一种包载糖皮质激素的新型纳米药物,增加糖皮质激素的靶向性,并将其运用于系统性红斑狼疮小鼠模型,初探对于系统性红斑狼疮的治疗效果。方法:1.利用apo E3重组高密度脂蛋白,磷酸钙核作为纳米制剂核心,包载泼尼松龙磷酸钠,形成载糖皮质激素的纳米制剂PLP-Ca P-r HDL。通过粒径zeta电位测定仪测定制剂粒径和zeta电位、透射电镜观察制剂形态和高效液相色谱系统检测包封率,分析制剂的表征和包封率。2.通过高内涵分析仪检测小鼠巨噬细胞系RAW264.7摄取PLP-Ca P-r HDL情况,马尔文活体组织成像系统观察PLP-Ca Pr HDL在MRL/lpr小鼠活体组织中的分布和激光共聚焦显微镜观察PLP-Ca P-r HDL在组织冰冻切片中的分布,探索PLP-Ca P-r HDL的靶向性。3.体外实验用realtime PCR、ELISA检测PLP-Ca P-r HDL对于小鼠巨噬细胞系RAW264.7炎症因子表达的影响;体内实验选用MRL/lpr小鼠作为研究对象,短期治疗和长期治疗两种治疗模式,从临床表现、血清学和病理学角度评价PLP-Ca P-r HDL可能存在的治疗作用。结果:1.成功构建包载糖皮质激素的重组高密度脂蛋白纳米制剂PLP-Ca P-r HDL。马尔文粒径仪测得制剂表征,粒径为19.46±2.83nm,zeta电势为-22.87±0.07m V,PDI接近0.3。透射电镜下观察制剂形状规则,呈类球形,边缘光滑,分布较均匀。高效液相色谱系统测得PLP-Ca P-r HDL的包封率为82.87%,包封良好。2.体外实验显示PLP-Ca P-r HDL被小鼠巨噬细胞系RAW264.7大量摄取;炎症状态促进小鼠巨噬细胞系RAW264.7摄取PLP-Ca P-r HDL。体内实验显示PLP-Ca Pr HDL聚集于MRL/lpr小鼠炎症部位(肾脏、关节)。提示PLP-Ca P-r HDL具有对于炎症和巨噬细胞的靶向性。3.与同等剂量的普通糖皮质激素相比,体外实验显示PLP-Ca P-r HDL可更有效降低小鼠巨噬细胞系RAW264.7内炎症因子的表达;体内实验显示PLP-Ca P-r HDL可显著降低MRL/lpr小鼠的疾病活动度,具体表现在改善低补体血症和降低抗双链DNA抗体水平;可有效缓解MRL/lpr小鼠关节肿胀;可显著改善小鼠狼疮性肾炎,具体表现在降低尿蛋白、保护肾功能、减轻病理学损伤。长期治疗后未见肝功能损害,PLP-Ca P-r HDL具有良好的安全性,且可以减轻使用糖皮质激素引起的血糖升高。结论:成功构建PLP-Ca P-r HDL,制剂表征、包封率良好。PLP-Ca P-r HDL靶向MRL/lpr小鼠炎症部位,具有巨噬细胞的靶向趋势。与普通的糖皮质激素相比,PLP-Ca P-r HDL可显著降低巨噬细胞内炎症因子的表达,可有效缓解MRL/lpr小鼠狼疮样疾病,没有明显毒副作用,可减轻血糖升高,具有临床转化价值,有望成为治疗系统性红斑狼疮的新选择。