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喜树碱(CTP)是上世纪60年代从喜树的树干、树皮、树叶以及果实中提取出来的一种生物碱。喜树碱和它的衍生物的抗癌作用受到了高度的重视,其抗癌机制是基于特异性地阻断DNA合成和阻断拓扑异构酶Ⅰ(ToPo Ⅰ)的合成。9-硝基喜树碱(9-NC)是一种新型的喜树碱衍生物,目前已进入Ⅲ期临床研究。临床研究表明它对胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌等都有很好的治疗作用,药理学研究发现9-NC的抗癌活性高于喜树碱。尽管9-NC有广‘阔的应用前景,但由于水溶性差(<5μg/mL,25℃)、脂溶性不好大大限制了它在临床上的应用。一些学者用新型药物传递系统来克服这些缺点比如自微乳、脂质体、纳米粒和聚合胶束等,研究结果表明它们确实可以提高药物的药效,但是这些给药系统的制备工艺比较复杂,所采用的辅料的安全性还有待评价,从而限制进一步的研究应用。近年来,磷脂复合物受到了越来越多的关注,磷脂复合物能改善药物在胃肠道的降解、降低药物在胃肠道的副作用,所以,本文进行了9-NC磷脂复合物及其脂质给药系统的研究。首先,制备了9-硝基喜树碱磷脂复合物(9-NC-PC),利用正交实验优化了处方工艺,并对其理化性质进行了研究,采用DSC和XRD对其结构进行了验证；为了改善磷脂复合物的分散性,进一步提高9-NC-PC的生物利用度,又将磷脂复合物制备成了纳米粒,并进行了大鼠药动学评价和小肠吸收的初步研究,验证了设计思路的合理性。本论文主要包括以下四部分内容：1、9-NC-PC的制备及性质研究以9-硝基喜树碱磷脂复合物的复合率为评价指标,考察了反应溶剂、反应温度、反应时间、9-硝基喜树碱与磷脂的投料比、9-硝基喜树碱的浓度对复合率的影响,优选出9-NC-PC的最佳处方工艺为：将9-NC与磷脂按照1：2的投药量置于四氢呋喃中,其中9-NC的浓度为1mg/ml,在55℃条件下搅拌5h后,减压除去四氢呋喃,放置于50℃的真空干燥箱12h即得。差示扫描量热分析(DSC)和X-射线衍射分析(XRD)的结果显示磷脂复合物呈现与物理混合物不同的物相。溶解度测定结果表明磷脂复合物显著地改善了9-NC在水及正辛醇中的溶解性能。2、9-NC-PC-SLN和9-NC-PC-NPs的制备及性质研究首先建立了准确、可靠的HPLC测定方法。以单单硬脂酸甘油酯(GM)和Migloyl812为载体,采用乳化-超声法制备9-NC-PC-SLN,以磷脂为载体,采用薄膜-高压乳匀法制备9-NC-PC-NPs,并对其进行了体外释放、粒径分布及zeta电位研究。体外释放试验结果显示,9-NC-PC-SLN具有明显的缓释特征,9-NC-PC-NPs具有突释特征。9-NC-PC-SLN和9-NC-PC-NPs平均粒径分别为184.7±7.9nm和146.0±5.1nm；Zeta电位分别为9.11±1.03mv和11.39±1.25mv,包封率分别为90.04%±1.76%和89.90%±1.37%,载药量分别为9.34%±0.27%和9.83%±0.55%。3、9-NC-PC-NPs大鼠在体肠吸收的初步研究首先建立了灌流液中9-NC的HPLC测定方法。采用单向肠灌流方法,通过比较灌流液前后浓度差来计算吸收量进而计算出吸收速率常速Ka和表观通透常数Papp。实验结果表明9-NC-PC显著提高了9-NC在十二指肠、空肠、回肠及结肠吸收速率常数,提高倍数分别是3.81、2.25、2.84和3.01倍,9-NC-PC-NPs也极显著提高了9-NC在十二指肠、空肠、回肠及结肠吸收速率常数,提高倍数分别是4.02、2.10、2.99和3.04倍；9-NC-PC显著提高了9-NC在十二指肠、空肠、回肠及结肠表观通透常数,提高倍数分别是4.35、2.46、3.20和3.25倍,9-NC-PC-NPs也极显著提高了9-NC在十二指肠、空肠、回肠及结肠的表观通透常数,提高倍数分别是4.64、2.25、3.47和3.19倍。说明9-NC-PC及9-NC-PC-NPs能显著提高9-NC的吸收速率常数和表观通透常数。4、9-NC-PC-SLN及9-NC-PC-NPs药动学研究建立了大鼠血浆中9-NC的HPLC测定方法,研究9-NC、9-NC-PC、9-NC-PC-SLN及9-NC-PC-NPs口服给药后在大鼠体内的药代动力学及口服给药的相对生物利用度。用GM-Migloyl812作为载体制备9-NC-PC-SLN时,9-NC-PC-SLN组的消除速率常数Ke与9-NC和9-NC-PC组相比显著性地降低,而且达峰时间延后1h以上；9-NC-PC和9-NC-PC-SLN组的AUC显著大于9-NC(P<0.05)组,相对生物利用度(相对于9-NC)分别是5.12倍和6.40倍。用磷脂作为载体制备9-NC-PC-NPs时,9-NC-PC和9-NC-PC-NPs组的AUC显著大于9-NC(P<0.05)组,相对生物利用度(相对于9-NC)分别是5.42倍和7.08倍。