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目的:应用酶联免疫法和硝酸还原酶法测定apelin、一氧化氮(nitricoxide,NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)等因子在慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、慢性肺源性心脏病(肺心病)患者外周血中的表达,分析apelin等因子与慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、慢性肺源性心脏病(肺心病)发生、发展的关系,探讨apelin、NO、NOS等因子的相互作用关系,揭示诸因子的生物学作用及其在肺动脉高压和肺心病发生发展中的意义。
背景:慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一种具有气流受限特征的可预防和治疗的疾病,与肺部对烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关,是一种严重危害人类健康和生存年限的疾病,每年约有300万患者死于该病。到2020年,它将成为世界上第五位致残原因和第三位致死疾病。
COPD引起肺组织结构和功能的异常。因为缺氧,大量的内源性因子作为血管收缩剂,如内皮素等使肺血管收缩反应增强,促进肺动脉高压的形成。肺动脉高压在肺血管上均表现为异常的血管收缩、平滑肌细胞和内皮细胞增殖、内膜纤维化、管壁增厚及局部血栓形成。最终导致肺循环血流动力学的紊乱、肺动脉压力增高,使右心扩张、肥大、伴或不伴右心衰竭的心脏病。这一系列病理演变背后的分子学机理并未完全明确。目前认为,肺血管稳态调节因子的异常关系密切。
国内外学者研究发现apelin对正常与病变心脏都具有正性肌力作用,且有舒张血管、降低血压的心血管保护作用。apelin及其受体血管紧张素Ⅱ受体样蛋白(angotensinⅡ protein J,APJ)的mRNA及蛋白广泛存在于哺乳动物与人的多种组织(脑、肺、心脏、血管等)中,但以在肺组织的联合表达最高。有研究表明在不同疾病引起的肺动脉高压,其血浆apelin水平均较正常对照组低,这与其他血管舒张因子在肺动脉高压中的变化相似,如一氧化氮、前列环素、血管活性肠肽等在肺动脉高压病理过程中生成均为减少。但肺心病心衰患者apelin变化,单纯慢性阻塞性肺疾病患者在合并肺动脉高压、肺心病和未合并肺动脉高压、肺心病apelin的比较,apelin、NO、NOS各因子之间的关系及其与肺动脉高压之间的关系并无明确结论。
本课题旨在分析apelin、NO、NOS等因子与慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、慢性肺源性心脏病(肺心病)发生、发展的关系,探讨apelin、NO、NOS等因子的相互作用关系,揭示诸因子的生物学作用及其在肺动脉高压和肺心病发生发展中的意义。
方法:2007年9月至2010年6月我科随访的慢性阻塞性肺疾病稳定期患者60例,其中慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压、肺心病,且出现心衰患者(心衰组)20例,慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压、肺心病,未出现心衰患者(肺动脉高压组)20例,慢性阻塞性肺疾病无肺动脉高压、肺心病患者(COPD组)20例。同期健康体检者20例为对照组。晨7:00时空腹抽取肘静脉血6ml。所有血标本抗凝离心后取上清液,-80℃冷冻保存待测。后应用酶联免疫法和硝酸还原酶法等测定血浆apelin、NOS、NO等因子水平。所有慢性阻塞性肺疾病患者均查心电图、心脏彩超。
结果:
1.血浆apelin浓度检测结果:肺动脉高压组、心衰组血浆Apelin浓度(分别为90.05±25.29ng/L,68±25.55ng/L)明显低于对照组血浆Apelin浓度(147.32±27.89ng/L)。COPD组血浆Apelin浓度(113.09±25.99ng/L)。各组间apelin比较均有统计学差异(P<0.05)。Apelin与肺动脉压力程度呈线性负相关(心衰组r=-0.9302,P<0.001；肺动脉高压组r=-0.9799,P<0.001)。
2.血浆NO浓度检测结果:肺动脉高压组、心衰组血浆NO浓度(分别为60.27±10.18umol/L,43.71±12.39umol/L)明显低于对照组血浆NO浓度(76.61±10.18)umol/L。COPD组血浆NO浓度(69.13±8.87)umol/L,各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。NO与肺动脉压力程度呈线性负相关(心衰组r=-0.9142,P<0.001.肺动脉高压组r=-0.9870,P<0.001)。
3.血浆NOS浓度检测结果:肺动脉高压组、心衰组血浆NOS浓度(分别为13.27±2.05umol/L,12±2.03umol/L)明显低于对照组血浆NOS浓度(15.82±1.9)umol/L。COPD组血浆NOS浓度(14.52±1.83)umol/L,各组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。NOS与肺动脉压力程度呈线性负相关(心衰组r=-0.9389,P<0.001:肺动脉高压组r=-0.9842,P<0.001)。
4.apelin与NO有明显正相关性(对照组r=0.9632,P<0.001；COPD组r=0.9725,P<0.001；肺动脉高压组r=0.7115,P=0.0004；心衰组r=0.6085,P=0.0044),apelin与NOS有明显正相关性(对照组r=0.9220,P<0.001；COPD组r=0.9698,P<0.001；肺动脉高压组r=0.7193,P=0.0004；心衰组r=0.6849,P=0.0009；)。NO和NOS有明显正相关性(对照组r=0.9057,P<0.0001；COPD组r=0.9749,P<0.001；肺动脉高压组r=0.9420,P<0.0001；心衰组r=0.9488,P<0.0001)。
结论:
1.COPD合并肺动脉高压、肺心病患者apelin浓度明显降低,和健康人比较明显下降,合并心衰时进一步降低。提示具有内源性保护作用的Apelin这一舒血管活性多肽生成减少和/或代谢异常可能是导致肺循环稳态失衡的重要因素之一。
2.COPD合并肺动脉高压、肺心病患者NO明显降低,和健康人比较明显下降,合并心衰时进一步降低。提示NO合成和释放减少,将导致肺血管收缩增强,促进肺动脉高压、肺心病的形成。
3.COPD合并肺动脉高压、肺心病患者NOS明显降低,和健康人比较明显下降,合并心衰时进一步降低。提示慢性缺氧使血管内皮细胞损伤,NOS活性降低,导致NO合成和释放减少。
4.各组apelin、NO、NOS三者之间有明显正相关性,提示NO合成与释放减少可能与apelin减少和NOS活性下降有关。
5.肺动脉压与apelin、NO、NOS存在负相关性。