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背景肺癌是威胁人类健康的第一大恶性肿瘤,虽然近年在治疗方法上有很多突破,但其总体5年生存率不足20%,晚期患者预后更差。自体细胞免疫治疗因其低毒、高效、无免疫排异等特点,成为肿瘤治疗的重要手段,树突状细胞(DCs)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIKs)在综合治疗的体系中显示出非常重要的地位。然而,DCs/CIKs应用于镜下完全切除术后(R0)的患者,以及免疫源性较强的瘤种(如肾癌、黑色素瘤等)效果较为理想,在晚期肺癌患者中的应用以及如何与化疗、放疗相联合,尚缺乏系统性研究。同时,癌细胞对化疗耐药及对放射线抵抗常常是晚期肺癌治疗失败的重要原因,探索以化疗及放疗耐受分子为新型抗肿瘤免疫抗原的转化研究具有重要临床意义。我们的前期研究结果显示,Livin作为凋亡抑制蛋白(IAP)家族的成员,在肺癌患者化疗耐药及放射性抵抗机制中发挥着重要作用,并且,阻断Livin表达,可提高肺癌细胞的化放疗敏感性。因此,我们推断,HLA限制性Livin多肽可望作为DCs/CIKs细胞免疫治疗的新抗原,自体细胞治疗联合化放疗,可望促进NSCLC放化疗敏感性,进而提高临床疗效。目的观察DCs/CIKs细胞免疫治疗联合放化疗应用于晚期NSCLC患者的临床疗效;探讨Livin多肽作为DCs/CIKs细胞免疫治疗的新肿瘤抗原的可能性,及其对特异性细胞免疫的激活作用。方法1、自体DCs/CIKs联合化疗在晚期NSCLC的回顾性分析:收集2012年9月至2014年9月期间就诊于新桥医院肿瘤科、符合纳入标准的NSCLC患者病例。以DCs/CIKs细胞治疗联合化疗的患者为治疗组,单纯化疗者作为对照组。比较两组患者临床疗效、生活质量、T细胞亚群等。试验的主要终点为中位无进展生存期(mPFS),次要指标为客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR),中位生存期(mOS)。2、自体DCs/CIKs联合放疗在晚期NSCLC的前瞻性研究:以2012年1月至2014年6月期间,按照入组标准收治的非小细胞肺癌患者作为研究对象。治疗组予以dcs/ciks细胞治疗联合胸部放疗(trt),对照组患者行单纯trt。比较两组患者临床疗效、生活质量、免疫指标等。试验的主要终点为mpfs,次要指标为orr、dcr、mos等。免疫指标为探索性指标。3、hla限制性livin多肽负载dcs/ciks联合化放疗在晚期nsclc的探索性研究:选取2014年7月至2014年12月间按照入组标准收治的hla-a2阳性nsclc患者,行livin多肽负载dcs/ciks联合放疗或化疗,定义为livin组,从第二、三部分中负载muc1行dcs/ciks联合化疗或放疗的nsclc患者中挑选与livin组成员性别、年龄、病理类型、分期、ps评分、化疗周期、放疗计划等一般资料相近的配对患者定义为muc1组。疗效评价包括免疫功能指标(t亚群、tetramer检测、血清livin抗体检测)、临床指标(近期疗效、远期疗效、生活质量和不良反应)。结果1、自体dcs/ciks联合化疗在晚期nsclc的回顾性分析:两组各40例,一般资料基线水平一致。治疗组dcr明显高于对照组dcr(90%vs72.5%,p<0.05)。两组mpfs分别为275天vs212天,治疗组pfs优于对照组(p<0.05)。但两组间orr、os无显著差异(p>0.05)。对照组治疗后生活质量(kps)评分下降者多于治疗组(p<0.05),未见不可耐受的不良反应。两组t细胞亚群各指标变化相比无统计学差异(p>0.05)。2、自体dcs/ciks联合放疗在晚期nsclc的前瞻性研究:按照入组与排除标准,共入组82例,治疗组21例,对照组61例。两组患者的一般资料基线水平一致。治疗组mpfs明显长于对照组(330天vs233天,p<0.05),orr同样高于对照组(47.6%vs24.6%,p<0.05)。但两组间dcr及mos无显著差异(p>0.05)。两组患者绝大多数毒副反应为轻度,无治疗相关性死亡。两组t细胞亚群、il-2、ifn-γ相比亦无统计学差异(p>0.05)。3、hla限制性livin多肽负载dcs/ciks联合化放疗在晚期nsclc的探索性研究:livin组与muc-1组各16例患者,两组orr、dcr相比较,差异无统计学意义,p>0.05。截止目前,livin组pfs及os尚不能计算。t亚群结果显示,livin组与muc1组各指标之间比较均无明显差异,p>0.05。livin组tetramer治疗前后的测量值分别为:2.15±2.98,3.94±3.43,差异具有统计学意义,p<0.05。elisa检测患者外周血livin抗体的结果显示治疗前后差异无统计学意义(0.90±0.38vs0.98±0.47,p>0.05)。结论1、DCs/CIKs联合化疗可提高晚期NSCLC患者DCR、延长mPFS,改善患者生活质量,且无严重不良反应。2、DCs/CIKs联合胸部放疗能提高晚期NSCLC患者的ORR,延长mPFS,部分逆转晚期NSCLC患者放疗相关的免疫抑制,改善患者生活质量,且不增加毒副反应。3、Livin多肽负载DCs/CIKs,联合化疗或放疗,在临床疗效及免疫学指标上与MUC-1多肽负载DCs/CIKs相似。Livin多肽可作为新型抗原负载DCs/CIKs,诱导患者的细胞免疫,激发机体特异性CTL反应。4、DCs/CIKs自体免疫细胞治疗在晚期NSCLC综合治疗体系中发挥着重要作用,与放疗或化疗有机联合,都能获得临床获益及生活质量改善;根据个体特性的个体化治疗,与多学科联合的综合治疗相结合,丰富了晚期NSCLC患者的治疗手段。