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目的：A药是从土壤中一种链霉菌株发酵产物中分离出来的大环内脂类抗生素，是一种新型的免疫抑制剂。大量动物实验与临床应用研究发现，A药的免疫抑制作用比环孢霉素A(CsA)高10～100倍，而不良反应更少。临床上广泛应用于器官移植的抗排异反应，尤其是肝移植。
然而，A药在水中几乎不溶，溶解度为1～2ug/ml，高度依赖胆汁吸收和广泛的胃肠道代谢使得其口服生物利用度低，狗口服1mg后的最高血．药浓度仅为0.4ng/ml，限制了其在临床的广泛应用。木实验对A药的理化性质进行了研究，将其制成固体分散体，再进一步制成胶囊，提高了A药在水中的溶解度，从而提高了药物的溶出度及生物利用度，为广泛的临床应用奠定了基础。
方法：A药固体分散体胶囊的制备：在资料和预实验的基础上，初步确立了A药固体分散体胶囊的处方和制备工艺的筛选范围，根据A药和辅料的理化性质，确定溶剂法为A药固体分散体胶囊的制备方法。以溶出度和稳定性为指标，对五个处方因素、三个工艺因素进行了单因素考察，确定了搅拌速度、干燥温度、粉碎过筛目数三个工艺因素的具体条件，然后在单因素考察的基础上，以药物与载体的比例、药物与崩解剂PVPP的比例、药物与乳糖的比例为考察因素，以溶出度和操作难易程度为指标，设讨三因素三水平的正交实验，对处方进行优化，对评分结果进行极差分析，确立了A药固体分散体胶囊的最佳处方。按最优制备工艺和处方，制备三批A药固体分散体胶囊，测定药物的溶出度，考察制备工艺的稳定性。 A药固体分散体胶囊的检测方法：在文献报道和预实验基础上，建立高效液棚分析方法(HPLC)，测定三批A药固体分散体胶囊的含最和溶出度。色谱条件如下：色谱柱：Hypeysil-ODS C<,18>梓(4.6×250mm，粒径5μm)，柱温：60℃，流动相：0.1％磷酸：乙腈(30:70)，流速：1 ml/min，检测波长：210 nm。
溶出度方法采用中国药典2005版二部附录XC(溶出度测定法)第三法(小杯桨法)，转速为100r/min，0.2％的SDS溶液为溶出介质，0.5h取样后HPLC法测定，记录色谱图，代入标准曲线计算药物溶出度。
A药固体分散体胶囊的稳定性实验：将按最优处方和工艺制备的A药固体分散体胶囊分别进行高温、高湿、强光条件下的影响因素实验，考察高温．(40℃、60℃)、高湿(相对湿度分别为75％饱和NaCl溶液和92.5％的饱和KNO<,3>溶液)和强光(4500Lx)对A药固体分散体稳定性的影响，从而确定胶囊的外包装材料。考察其在加速条件(温度40℃、相对湿度75％放置六个月)及长期条件(室温放置九个月)的稳定性。
A药固体分散体胶囊的药物动力学实验：以家犬为实验动物，以国外生产的A药固体分散体胶囊为对照品，采用两制剂、两周期双交义自身对照设计，对自制的A药固体分散体胶囊进行药代动力学研究，并与国外对照品进行了生物等效性评价。采用酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbantassay，ELISA)测定A药的血药浓度，采用3p97程序计算药物动力学参数，计算相对生物利用度，经方差分析及双单侧t检验评价A药同体分敞体胶囊与国外对照品的生物等效性。
结果：A药固体分散体胶囊的制备：通过单因素考察，确定了处方条什：羟丙甲纤维素(HPMC)为载体，95％乙醇为溶剂，并将A药与HPMC的用量比例、A药与PVPP的用量比例、A药与乳糖的用量比例作为进一步考察的因素;确定了工艺条件：搅拌速度为300 r/min，干燥温度为40℃，整理过筛木数为80目。对需进一步考察的处方的三个因素作正交实验，极差分析结果显示：A药与HPMC的比例影响最大，得到的优化处方为：A药与HPMC的比例为1：2、A药与PVPP的比例为1：3、A药与乳糖的比例为1：4。按最优处方和工艺制备三批样品(060301、060302、060303)，0.5h测定溶出度为91.15％，90.00％，90.52％，药物溶出具有重现性，说明制备工艺稳定可控。
A药固体分散体胶囊制备的方法：将处方量的A药粉末和处方量的羟丙甲纤维素(HPMC)溶于95％乙醇中，搅拌混匀，按处方量加入变联聚维酮(PVPP)和乳糖，室温一F，不断搅拌挥发溶剂至半固体状态，40℃真空减压干燥，干品粉碎过筛(80 H)得固体分散体粉末，测定含量，与填充剂微晶纤维素(PH101)、润滑剂硬脂酸镁混合均匀，灌装于胶囊壳中。
A药固体分散体胶囊的检测方法：高效液相法(HPLC)测定含量的标准曲线为: Y=20119793.26x+315141.04r=0.9999，A药的检测波长为210nm，方法平均恻收率为99.81％，日内精密度为2.0％，1.1％，2.3％，日问精密度为2.2％，1.8％，2.0％，符合中国药典规定。按最优处方和工艺制备的三批A药固体分散体胶囊，HPLC测定含量结果为：三批A药胶囊的含量分别为标示量的103.4％、102.3％、101.2％，均在限定的90～110％的范围内。 HPLC测定溶出度的标准曲线为：Y=59433X-11324r=0.9998，A药的检测波长为210nm，溶出介质为0.2％的SDS水溶液，方法平均回收率为100.3％，日内精密度为1.5％，1.4％，2.1％，H间精密度为1.8％，1.9％，2.3％，符合中国药典规定。自制A药胶囊(060301)与市售A药胶囊进行溶出度比较，结果为：自制A药胶囊的溶出度为89.30％，市售A药胶囊的溶出度为88.80％，说明自制A药固体分散体胶囊与市售A药胶囊溶出度达到一致。
A药固体分散体胶囊的稳定性实验：A药固体分散体胶囊在高温、高温条件下,性状没有变化，溶出度和含量下降明显，故A药固体分散胶囊对高温、高湿均比较敏感，需防潮的包装材料。在强光照射条件下，性状、含量及溶出度均无显著性差异，表明A药固体分散体胶囊对光稳定。加速实验在放置一个月、二个月、三个月、六个月及长期实验在放置三个月、六个月和九个月后取样做检测，各指标无显著变化，表明A药同体分散体胶囊在加速实验六个月和长期实验九个月的实验条件下稳定。
A药固体分散休胶囊的药物动力学实验：采用3P97程序对自制A药胶囊与国外对照品的血药浓度数据进行处理，依AIC法判断其药时曲线符合单室模型，各种药动学参数为：
自制A药固体分散体胶囊：
C<,max>：52.06±7.08 ng/mL T<,max>：1.41±0.34 h AUC<,(0-t>)：433.70±68.08 min．ng．ml<-1> AUC<(0～∞)>：571.87±147.63 min.ng.ml<-1>外对照物A药胶囊： C<,max>：43.12±11.80 ng/mL T<,max>：1.31±0.25 h AUC(0．t)：393.07±71.20 min.ng.ml<-1> AUC<(0～∞)>：519.92±95.65 min.ng.ml<-1> 自制A药胶睫的相对生物利用度分别为112.5％±2.07％和112.1％±3.39％，经方差分析及双单侧t检验，自制生产的A药胶囊的AUC<,(0-t)>和AUC<(0～∞)>的90％可信限分别为98.6％～123.2％和84.4％～115.0％，均落在国外对照品的80％～125％范围内；C<,max>的90％可信限为99.8％～130.8％，在国外对照品C<,max>的70％ 143％范围内：T<,max>经非参数榆验与国外对照品无显著性差异。因此，自制生产的A药胶囊与国外牛产的A药胶囊生物等效。
结论：以上各项实验证明：A药制备成固体分散体胶囊，能够大大增加原料药溶解度，提高其溶出度及生物利用度，与国外对照品达到生物等效，从而保证了在临床应用的疗效。制备该药物的固体分敞体所采用的制备方法适合工业大生产，稳定性良好，具有广阔的应用前景。