【摘 要】
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目的本论文旨在明确唐古红景天中抑制精氨酸酶的活性成分。方法1.采用尿素显色反应方法测定唐古红景天活性部位及其中23个主要化学成分对精氨酸酶的抑制活性,以及部分活性成分的酶动力学反应类型。2.建立MCT诱导的大鼠PAH模型,实验分组为:正常组、MCT模型组和香草酸干预组大鼠（25 mg/kg/d、50 mg/kg/d、100 mg/kg/d,灌胃给药）,共饲养28天后测定大鼠的各项生理及形态指标。3
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目的本论文旨在明确唐古红景天中抑制精氨酸酶的活性成分。方法1.采用尿素显色反应方法测定唐古红景天活性部位及其中23个主要化学成分对精氨酸酶的抑制活性,以及部分活性成分的酶动力学反应类型。2.建立MCT诱导的大鼠PAH模型,实验分组为:正常组、MCT模型组和香草酸干预组大鼠（25 mg/kg/d、50 mg/kg/d、100 mg/kg/d,灌胃给药）,共饲养28天后测定大鼠的各项生理及形态指标。3.利用NO试剂盒、Western blotting、q RT-PCR等实验技术,分析香草酸改善MCT诱导的大鼠肺动脉高压作用机制。结果1.从唐古红景天活性部位中23个主要化学成分中筛选获得6个尚未报道的具有精氨酸酶抑制剂:香草酸、对香豆酸、红景天苷、红景天素、圣草酚、没食子酸乙酯,并确定其对精氨酸酶的IC50值,分别为26.1μM、127.5μM、15.34μM、21.98μM、62.45μM、＞200μM。利用酶反应动力学确定香草酸、对香豆酸、红景天苷、红景天素、圣草酚、没食子酸乙酯对精氨酸酶的Ki′/Ki分别为0.5、0.9、15.4、18.9、1.5、0.7,表明它们对精氨酸酶均具有混合竞争性抑制作用。2.MCT模型组大鼠的RVSP、RV/BW以及RV/LV+S较对照组升高（P＜0.05）,香草酸干预后,能显著抑制RVSP、RV/BW以及RV/LV+S的升高（P＜0.05）。MCT模型组大鼠HGB、HCT、RBC和PLT较对照组升高,WBC较对照组降低。给予香草酸干预后,HGB、HCT和RBC值较模型组降低,WBC值升高（P＜0.05）。HE染色结果显示,MCT组的肺动脉血管壁增厚,管腔直径减小。香草酸干预组与MCT组相比,其WT%和WA%降低,LA%升高（P＜0.05）,表明香草酸抑制了MCT诱导的PAH大鼠肺动脉血管的重构。Masson染色结果显示,MCT组可见胶原纤维增生,香草酸干预后纤维化程度较MCT组稍有缓解。3.机制研究显示,MCT模型组中,大鼠肺组织中精氨酸酶活性显著高于对照组（P＜0.05）,香草酸干预后,大鼠肺组织中精氨酸酶活性较模型组得到显著抑制（P＜0.05）。在MCT模型组中,Hif-1β、Hif-2α和Arg2基因及蛋白水平较对照组显著升高（P＜0.05）。香草酸干预后,与MCT模型组相比,Hif-1β、Hif-2α和Arg2基因及蛋白表达水平得到了有效的抑制（P＜0.05）。此外,MCT模型组中,e NOS基因及蛋白水平、P-e NOS及P-e NOS/e NOS蛋白水平较对照组显著降低（P＜0.05）。香草酸干预后,与MCT模型组相比,P-e NOS/e NOS水平显著升高（P＜0.05）。结论:1.首次确定唐古红景天中香草酸、对香豆酸、圣草酚、红景天苷、红景天素、没食子酸乙酯具有精氨酸酶抑制作用,均为精氨酸酶混合竞争性抑制剂。2.本论文利用MCT诱导的PAH大鼠模型,证实了精氨酸酶抑制剂香草酸可以改善血流动力学和部分血液学指标,从而改善由MCT所诱导的大鼠肺动脉压力的增加、肺血管和右心室的重构,并减轻肺部组织纤维化程度。3.精氨酸酶抑制剂香草酸在PAH大鼠体内具有较好的精氨酸酶抑制活性,同时下调Hif-2α、Hif-1β和Arg2基因及蛋白水平,并上调P-e NOS/e NOS水平,从而进一步提高PAH大鼠NO水平,从而改善血管内皮功能发挥其药效。
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