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硫酸头孢噻利是新型第四代注射用内酰胺类高效广谱头孢菌素,对大多数革兰阴性菌和阳性菌具有良好的抗菌活性。与其他头孢类抗生素相比较,其优势体现在对金黄色葡萄球菌及对铜绿假单胞菌。临床研究表明,静脉注射硫酸头孢噻利后,血药浓度高,半衰期长,在人体分布广,不良反应发生率低。 硫酸头孢噻利的合成,专利报道的起始原料不易获得,并且其合成成本高,合成路线步骤长,不利于连续化生产。而国内的药厂潜在需求量大,这就要求我们尽快开发出新的生产工艺,生产出高质量低成本的产品来满足市场需求。 硫酸头孢噻利(FK-037)的结构特点是:头孢烯母核3-位接有5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑,β-酰基端连有噻唑亚氨基甲氧基。这使得FK-037既保留氨基噻唑基头孢菌素优秀的抗菌活性,其3-位的吡唑基又扩大了其抗菌谱。我们根据其结构特点,提出了三条合成路线(酶裂解法、偕氯亚胺法、一锅法)来合成关键中间体3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑甲基]-7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(化合物f)。 酶裂解法:5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑和乙酐、甲酸得到甲酰化得到5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑(化合物b),然后以头孢母核7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸二苯甲酯(GCLH),或7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料,在NaI的DMF溶剂中,与化合物b缩合得到7β-苯乙酰氨基-3-[3-甲酰氨基-2-(2-甲酰氧乙基)-1-吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基羧酸酯碘盐(化合物c),在三氟乙酸,浓盐酸作用下消除4-位二苯甲基保护基,得7β-苯乙酰氨基-3-[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(化合物e),然后在青霉素酰化酶PGA作用下,消除苯乙酰基,以期望得到化合物f。 偕氯亚胺法:原料GCLH,(或GCLE)用五氯化磷与吡啶在低温条件裂解,生成7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-二苯甲基羧酸酯盐酸盐(化合物i),再和苯甲醛在无水硫酸钠存在下,在乙酸乙酯溶剂中反应得7-苯亚甲氨基-3-氯甲基-3-