医用镍钛合金表面层状双氢氧化物载药薄膜研究

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医用镍钛(NiTi)合金具有良好的生物相容性和独特的形状记忆效应,是制造自膨胀式支架的重要材料,可用于人体各种腔道恶性梗阻姑息治疗。合金不具有抑癌抗菌功能,植入人体后易发生再阻塞,支架表面负载抗癌抗菌药物可降低再阻塞概率。常用的载药层为有机物,易诱发炎症反应,药物控释困难。开发可智能调控药物释放的无机载药层支架具有科学意义和应用前景。论文以NiTi合金为基体,采用水热法构建镍钛层状双氢氧化物(NiTi-LDHs)薄膜,探查薄膜表面癌细胞、正常细胞以及细菌的行为;采用离子交换和浸泡法等技术,在薄膜表面构建系列元素或药物负载的“智能响应型”载药平台,评价药物控释能力和体内外抑癌和抗菌性能,探查负载元素和药物的NiTi-LDHs薄膜结构、组成和生物学性能。  论文的主要研究内容和结果有:  1.以NiTi合金为基体,采用水热法构建具有不同镍钛比的NiTi-LDHs薄膜。特定镍钛比的薄膜对癌细胞有显著抑制作用,但对正常细胞无明显不良影响。薄膜的选择性抑癌能力来源于膜的镍离子选择性释放,癌细胞的酸性微环境可促使NiTi-LDHs薄膜降解,释放具有细胞毒性镍离子,引起氧化应激效应,导致癌细胞凋亡;在正常细胞的弱碱性微环境下,NiTi-LDHs薄膜镍释放量较少,对正常细胞损伤较小。此外,制备的薄膜可有效抑制金黄色葡萄球菌繁殖,但对大肠杆菌无明显抑制作用。  2.以NiTi合金为基体,采用水热法构建硒负载的NiTi-LDHs薄膜。硒以SeO42-或SeO32-储存于NiTi-LDHs层间,掺硒薄膜可抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的活性,显示较佳的抗菌能力。掺硒薄膜对癌细胞和正常细胞的影响与硒掺杂量有关,少量的硒可促进细胞增殖,但含过量硒的薄膜对细胞表现出较强的抑制作用,硒掺杂量为3.5at%的NiTi-LDHs薄膜具有选择性抑癌作用。  3.聚苯乙烯磺酸钠(PSS)修饰的NiTi-LDHs薄膜可负载抗癌药物盐酸阿霉素(Dox),上述载药体系具有pH响应性药物释放特性,pH值较低时,药物释放量较多。制备的薄膜能促进癌细胞对药物的吸收,具有较高的抗癌能力,但也会伤害正常细胞。  4.采用水热法,将具有抗癌和抗菌功能的丁酸根离子负载于NiTi-LDHs薄膜层间,丁酸根释放量与环境的H2O2浓度正相关。肿瘤组织和细菌感染造成的炎症环境富含H2O2,可促使载药体系释放较多丁酸根,显示较佳的抑癌和抗菌能力。体内实验表明,薄膜可有效抑制肿瘤生长、转移以及细菌感染,但对正常组织损伤较小,显示较好的生物安全性。  5.采用化学偶联技术,将金纳米棒修饰于层间负载丁酸根的NiTi-LDHs薄膜表面。该复合薄膜显示较佳的光热效应:近红外光辐照下,金纳米棒导致NiTi-LDHs薄膜温度升高,发生晶相转变,由层状双氢氧化物转变为双金属复合氧化物,失去原有的层状结构,储存于层间的丁酸根离子随之释放。热疗与化疗的协同作用使所述薄膜可有效杀伤肿瘤组织。
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