第一章非劣效临床试验指数、Weibull和Gompertz分布样本量估计公式的适用性的研究背景在药物研发中,通常研究者希望能够研制出更优于现有药物的新药,但是,由于研制出比现有阳性药物疗效更好的药物比较困难,所以,很多情况下研究者希望研制出比现有药物的更安全,更便宜或者更便于吸收的药物,但首先需要证明新研究的药物不比现有公认阳性药物疗效差,即非劣于现有阳性药物。除了上述优点外,新研制药物亦可以为已经耐药的患者提供另一种选择。因此近此年有许多学者在研究非劣效临床试验的相关问题。一个好的临床试验应该具备以下基本要素：周密而高效的试验设计,严格的数据管理和质量控制,正确的数据分析,合理的结果解释。在试验设计阶段,样本量的估算是一个十分重要的步骤。一个计算恰当的样本量可以保证试验有一定的把握度去发现试验组间有临床意义的差异,通常设定这个把握度为80%或90%。错误计算样本量有可能会导致整个临床试验失败。如果样本量过小,有可能忽略本应该被发生现的差异；如果样本量过大,会导致社会资源的浪费(如研究对象,金钱和时间等),而且在伦理上,将更多的病人置于试验中也属不道德的行为。因此样本量的计算方法的选择应该有足够的依据。不同的设计类型及不同的终点指标导致采用的分析与设计方法均不同,本文仅针对终点指标为生存时间的样本量估算方法进行研究。近年来,一些杂志发表了关于非劣效临床试验中样本量计算的研究[2-6]。其中,Rothmann研究[2]的关注点在解释如何选择非劣界值以保证一定阳性药物的药效,同时,他还讨论了一些试验设计的考虑、试验假设的构建、统计学方法和结果解释等问题。Chow和Crisp等分别对Lachin和Foulkes的研究结果从差异性检验的生存分析拓展到了非劣效性验证方面,提出了适用于非劣效临床试验的样本量估计公式。Lachin和Foulkes的研究在生存分析差异性检验的样本量估计方法的基础上加入了对入组时间以及随访时间的考虑,从而使样本量的估算更加自由。目前,如nQuery7.0,PASS12等样本量估计软件均采用了Chow和Crisp的方法。但是,有研究结果指出上述公式在非均衡设计临床试验中对把握度的估计是有偏的,并且偏离的程度随着不均衡性的增大或非劣界值远离1的程度增大而增大。因此,Jung等[5]基于非劣效log-rank检验提出了一个更加精确的样本量估计公式。随后,Jung和Chow合作推导出了generalized log-rank test和相应的样本量估计公式。这种检验方法比以往的方法更加灵活,而且适用于差异性和非劣效性推断。当原假设风险比为1时,该样本量估计公式与Schoenfeld的方法一致,当备择假设风险比为1时,该方法与Jung在2005年提出的样本量估计公式等价。由于样本量估算的重要性,除了在样本量估算方法的选择要慎重外,在假设生存时间分布时也应更加稳健。上述所有的研究均假定生存时间服从指数分布,虽然指数分布在较短的时间段内可以较好的近似其他分布的情形,但是当研究区间较长时,通常风险率为常数的假定无法满足,所以指数分布不足以描述时间的细节。因此,在生存分析的其他领域均有一些对Weibull分布样本量公式的研究[9-11],如Heo等[9]研究了当研究整个寿命期间(lifespan)时Weibull分布的样本量估计公式,Gope提出了疲劳时间的Weibull分布样本量估计公式,Jiang等[11]提出了一个基于模拟算法的序贯试验Weibull样本量公式。这些研究均表明采用更加自由的Weibull分布会比指数分布更具有优势。但是尚没有研究者讨论过非劣效试验中基于指数分布与Weibull分布样本量估计公式在不同生存时间分布下的表现情况,同时由于Gompertz分布是另一个满足比例风险假定的参数分布,因此我们亦评价了Gompertz分布样本量公式的表现。目的讨论和比较基于指数分布,Weibull分布和Gompertz分布的样本量估计公式分别在指数生存时间、Weibull生存时间与Gompertz分布生存时间的表现情况。评价基于指数分布,Weibull分布和Gompertz分布样本量估计公式的适用性。方法在多种参数组合下,模拟三种分布样本量公式的经验Power。模拟中仅考虑“坏”事件,即事件发生率越高,表示效果越差。Weibull分布生存时间模拟的情形有风险率升高、不变、下降和风险率高、中、低等情形,Gompertz分布生存时间模拟的情形只有风险率随时间升高的情况,但模拟了其随时间升高的不同程度及不同的风险率的情况。模拟过程首先产生服从某一设定分布的生存时间作为预试验,对该数据进行参数回归以获得用于计算样本量的参数。其次采用相应的分布函数产生生存时间T0,并用指数分布根据设定的参数产生删失时间C,同时采用均匀分布产生入组时间r,则观察时间T=min(T0,C,Tf+R-r),其中Tf为随访期时间,R为招募时间。最后采用Cox比例风险回归模型获得的风险比的95%的置信区间上限与非劣界值比较进行统计推断。每个参数组合下模拟次数为10000次。结果当形状参数k小于1且尺度参数厶相对较小时,由于真实分布服从Weibull分布,Weibull分布公式更加合理,删失较高时,指数分布样本量公式的power高于设定的0.8,随着删失率的减小,指数分布的Power逐渐趋近于Weibull分布。当形状参数等于1时,Weibull分布与指数分布完全相同,而且经验power均达到设定的0.8左右。当形状参数大于1时,当删失较高时,指数分布低估了所需的样本量,从而power低于预设的0.8,Weibull分布的经验power均位于0.8左右。随着删失比例的减少,指数分布公式所计算的样本量逐渐趋近Weibull分布的所计算的样本量oGompertz公式的empirical power会随着Scale参数的增加而增大,当scale参数较小时,其empirical power低于预设的power,当scale较大时,其empirical power会高于预设的power.当scale参数固定时,删失率越大,empirical power越远离预设的power.当生存时间服从Gompertz分布时,删失率较高时,指数分布样本量公式会低估所需样本量,而Weibull分布与其真实分布——Gompertz分布——的计算结果基本一致。结论在试验设计阶段,当预计删失率较高时,指数分布和Gompertz分布均可能会引起资料的浪费或低估样本量,因此,我们建议在试验设计阶段,除非有直接证据证明生存时间是服从其他分布,否则更应该采用Weibull回归模型拟合预试验数据,根据Weibull分布样本量公式进行样本估算。第二章竞争风险模型非劣效临床试验样本量估计公式背景2011年,Per Kragh Anderson等提出了广义生存分析(generalized survival analysis)的概念,广义生存分析主要指多状态模型(multi-state model),单一终点生存分析与竞争风险模型是其特例。单一终点生存分析即只有一个终点事件,被随访者只可能发生该事件或不发生事件(删失)。竞争风险模型主要指被随访者可发生的事件多于一个,且均为吸收事件(或者吸收状态),即发生其中一个事件后不可能发生另一事件。其中主要研究的事件被称为兴趣事件,其他均为竞争事件,竞争事件的发生影响了兴趣事件的发生。单一终点生存分析和竞争风险模型这两种不同的分析方法需要基于不同的终点指标,但设计类型较为相似。近期一些研究者发表了在竞争风险模型下差异性试验的样本量估计公式,Pintile基于兴趣事件与竞争事件间独立性假设推导出一个适用于原因别危险率的样本量估计公式,且已经被PASS软件12.0版采用。Maki讨论了基于原因别危险率提出了竞争风险模型Weibull分布生存时间的样本量计算公式,文中还讨论了不同的入组分布以及相应的概率分布函数。2004年Latouche基于Fine and Gray比例部分分布风险模型提出了一个适用于sub-distribution hazard的样本量估计公式。之后Latouche又提出另一个针对竞争风险模型中非比例风险的Renyi检验的样本量估计公式。前两种方法采用原因别风险率,而后两种方法均基于部分分布风险模型。在众多竞争风险模型的研究中均指出原因别风险率描述的是在“理想世界”中发生事件的风险,而部分分布风险模型描述的是“真实世界”的事件风险,由于部分分布风险模型的解释更加直观,因此部分分布风险模型更能一反映实际情况。目前在临床试验研究中,除了最常用的差异性(superiority)试验外,有时由于研究出较现有阳性药物更好的药物比较困难,研制比现有药物的更安全,更便宜或者更便于吸收的药物相对更加容易,但首先需要证明新研究的药物不比现有公认阳性药物疗效差,即非劣于现有阳性药物。新研制药物亦可以为已经耐药的患者提供另一种选择。因此,非劣效(non-inferiority)试验也是较为常用的一种设计类型。2013年Parpia研究了部分分布风险模型,Cox模型,边际模型等在竞争风险模型非劣效试验中的应用,他认为除非在研究药物生物学特性外,部分分布风险模型更能反映实际情况,更应该被采用。但是在设计竞争风险模型的非劣效临床试验过程中,适用于竞争风险模型的非劣效临床试验的样本量估算方法尚没有被提出。目的基于Fine-Gray比例部分分布风险模型,采用回归系数的置信区间推断非劣效的方法,提出一个适用于竞争风险情形下非劣效临床试验样本量估计的方法。方法假设兴趣事件和竞争事件条件生存时间服从Weibull分布,且处理组间形状参数k相同,条件生存时间指在发生相应事件的条件下,生存时间的分布。根据Fine-Gray比例部分分布风险模型的偏似然函数,计算Fisher信息量,从而推导出回归系数Wald检验的方差。再根据Wald检验可推导出所需样本量的估算方法。为简化方差,推导过程中假设sub-density函数和删失分布在备择假设下组间相同。采用数值算法计算累积发生率。采用10000次Monte Carlo模拟检验所提出的样本量公式的性能。其中考虑了风险率随时间升高、不变、下降三种情况以及风险率较高、中等、较低等情形。竞争风险数据产生方法根据Fine-Gray比例风险模型提出时的模拟方法产生。采用Fine-Gray模型中的95%置信区间的上限推断非劣效结论。结果模拟实验中模拟了20%至70%的删失和竞争事件的合并发生率。其中Ⅰ类错误均在0.025附近(0.021-0.028),所得样本量的经验Power达到均在80%左右(0.791-0.813)。结论我们提出的竞争风险模型非劣效临床试验的样本量公式可以准确估计样本量,而且达到预设的Power。