番荔枝内酯是一类天然脂肪酸衍生物,具有多种生理活性,包括细胞毒性和抑制肿瘤细胞生长的活性。近年来,我们小组一直致力于研究和发掘以AA005为代表的具有优良抗癌活性的番荔枝内酯类似物。AA005具有与天然番荔枝内酯相当的抗癌活性,并且在癌细胞和正常细胞之间显示了良好的选择性；研究还表明AA005的作用靶点是细胞内线粒体中的NADH脱氢酶(complex I),并通过细胞坏死途径诱导细胞死亡。我们曾推测AA005分子末端的α,β-不饱和γ-丁内酯环是分子产生抗癌活性的药效基团,而其中的乙二醇醚结构单元的长链部分则是分子识别作用靶点的关键部分,也是导致AA005分子能够选择性地进入癌细胞的关键结构。本工作计划利用这一特殊的长链作为靶向载体,与其它抗癌药物分子进行连接形成相应的前药设计。希望这些前药选择性进入细胞后能够释放出药效分子,从而实现选择性杀死癌细胞的目的；同时,还设计了相应的荧光探针来验证这一推测。遗憾的是,合成的多个荧光探针在癌细胞和正常细胞之间并不具有明显的选择性,说明AA005的选择性并非简单地由长链部分引起。此外,合成的几个前药分子也未能有效地抑制癌细胞的生长,也可能是因为前药进入细胞后不能有效地分解而发挥作用。在上述荧光探针研究中,我们发现其中一个以罗丹明B为荧光基团的探针具有很强的细胞毒性。构效关系分析发现,该分子中的一个哌嗪环可能是引起该探针呈现细胞毒性的结构因素,进而引导我们开始了第二部分的研究工作,即我们将一系列含氮杂环引入AA005分子末端来代替不饱和内酯环。合成获得的一系列新的AA005类似物的活性测试表明,这些化合物对多种癌细胞都具有低微摩尔浓度的抑制活性。由于氮杂环的引入,这类化合物具有比AA005更好的水溶性且大大降低了合成难度,缩短了合成步骤,进而为发展具有更优良活性的番荔枝内酯类抗癌药物提供了新的思路和方向。