【摘 要】
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目的:为观察连续90天灌胃给予AST-132后大鼠产生的内在毒性反应及对机体影响的严重程度,对主要的毒性靶器官损害的可逆性,以便确定无毒反应剂量,与此同时与原工艺进行比较,从而给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考。方法:本实验选用SD大鼠240只,雌雄各半,按体重性别随机分成6组,分别为阴性对照组(A)、辅料对照组(B)、AST-132原工艺组(C)、AST-132低剂量组(D)、AST-
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目的:为观察连续90天灌胃给予AST-132后大鼠产生的内在毒性反应及对机体影响的严重程度,对主要的毒性靶器官损害的可逆性,以便确定无毒反应剂量,与此同时与原工艺进行比较,从而给临床设计人用安全剂量和主要监测指标提供参考。方法:本实验选用SD大鼠240只,雌雄各半,按体重性别随机分成6组,分别为阴性对照组(A)、辅料对照组(B)、AST-132原工艺组(C)、AST-132低剂量组(D)、AST-132中剂量组(E)、AST-132高剂量组(F),每组40只,雌雄各半。AST-132高、中、低剂量组剂量分别为29.7、9.9、3.3g(生药)/kg·bw(按公斤体重计分别为人临床拟用量的54、18、6倍),AST-132原工艺组剂量为29.7g/kg,阴性对照组给予超纯水,辅料对照组给予与高剂量辅料浓度一致的辅料,AST-132原工艺组、AST-132低、中、高剂量组分别给予对应剂量的药物,均采用灌胃给药,给药体积为15ml/kg,每天1次,连续给药90天。试验期间,每天密切观察动物的一系列指标例如外观体征、行为活动、呼吸、粪便性状、腺体分泌等,于给药第0、2、3、5、7、11、14天及每周测定体重,并根据体重调整给药量,于给药第0、2、3、5、7、11、14天及每周测定摄食量。于给药48、91天分别处死部分动物,并进行血液学、血液生化学、病理学等各项指标检查,余下的动物停药4周作恢复期观察。结果:(1)一般观察:AST-132原工艺组给药第80天出现1例动物死亡,大体解剖观察可见气管食管破损,嘴角处有棕色污渍,AST-132低剂量组给药第64天出现1例动物死亡,大体解剖观察可见气管食管破损,判断为操作失误引起的动物死亡,与受试物无关。其他组别其它动物一般观察均未见明显异常。(2)摄食量:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物摄食量未见明显异常。(3)体重:AST-132原工艺组给药期间可引起雄性动物体重增长减缓,停药可恢复,AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物体重未见明显异常。(4)血液学:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物血液学检查未见明显异常。(5)血液生化学:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物血液生化学检查未见明显异常。(6)眼科:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物眼科检查未见明显异常。(7)尿液:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物尿液检查未见明显异常。(6)骨髓象:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物骨髓象检查未见明显异常。(7)脏器重量及系数:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物脏器重量及系数未见明显异常。(8)组织病理学:AST-132原工艺组、AST-132高、中、低剂量组连续90天灌胃给药动物组织病理学检查未见明显异常。结论:(1)AST-132的无毒反应剂量NOAEL为29.7g(生药)/kg(即高剂量,按公斤体重计算,相当于人临床用量的54倍)。(2)AST-132对正常SD大鼠连续90天灌胃给药未见明显的毒性反应。(3)AST-132原工艺连续90天灌胃给药可引起雄性动物体重增长减缓,停药可恢复。
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