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背景疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉与情绪体验,是临床上最为常见的症状之一。炎性痛（Inflammatory pain）作为一种最为常见的疼痛疾病类型之一,是世界范围内日益增长的重大公共健康问题,其极大地降低了患者的生活质量,增加了患者的焦虑和抑郁情绪,进而对机体造成了一种难以忍受的折磨。炎性痛不仅是局部组织损伤和病理性神经损伤的警告信号,也是全身疾病的重要指标之一。近年来,尽管人们对炎性痛的研究取得许多重大的进展,但是不同信号通路在该疾病发生与发展过程中所发挥作用仍不明确,亟待进一步探究。神经调节蛋白（Neuregulin,NRG）作为一类在神经元和神经胶质细胞中广泛表达的信号蛋白,能通过激活名为Erb Bs的受体酪氨酸激酶（表皮生长因子受体的经典成员）进行一系列的信号转导,与抑郁症、精神分裂症、癫痫等各种神经系统疾病的发生发展密切相关;同时NRGs还可以激活其相应受体来抑制肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）等炎症细胞因子的合成和分泌,进而影响炎症反应的进程。但迄今为止,背根神经节（Dorsal root ganglion,DRG）中的神经调节蛋白及其受体在炎性疼痛调控中的具体分子机制仍不明确。目的探讨小鼠背根神经节中的神经调节素1及其受体ErbB4在炎性痛中发挥的具体作用,旨在为炎性痛的治疗提供新的思路和新方法。方法（1）分别使用福尔马林与完全弗氏佐剂（Complete Freund’s adjuvant,CFA）注射于C57BL/6小鼠的单侧足底来构建急、慢性炎性痛模型,并通过观察小鼠注射足形态变化,检测小鼠的机械刺激缩足反应阈值（Paw withdrawal mechanical threshold,PMWT）和热刺激缩足反应潜伏期（Paw withdrawal thermal latency,PWTL）等行为学指标,验证小鼠炎性痛模型的建立效果。（2）采用分子生物学实验,根据观察不同炎症细胞因子的RT-PCR结果,验证小鼠疼痛模型稳定可靠性;采用Western blotting和免疫荧光染色等方法检测神经调节蛋白及受体等相关蛋白在正常小鼠背根神经节内的表达和分布情况。（3）收集急、慢性炎性痛小鼠模型中腰节段脊髓和L4-5节段DRG,通过Real-time PCR、Western blotting和免疫荧光等技术检测探究NRGs蛋白家族中各成员（NRG1-4）和p-ErbB4在外周组织炎症刺激后其脊髓与DRG中的表达变化情况。（4）使用ErbB4基因敲除杂合子小鼠(Erbb4+/-)和野生型小鼠(Erbb4+/+)建立急、慢性炎性痛模型,通过观察小鼠注射足形态变化,并测定小鼠的机械痛阈和热痛阈等行为学指标,观察ErbB4-KO小鼠对疼痛耐受的行为学表现。（5）采用Cre/Loxp介导的基因敲除策略,针对ErbB4条件性基因敲除小鼠(Nestin-Cre;Erbb4-/-和Advillin-Cre;Erbb4-/-)及同窝对照小鼠建立急、慢性炎性痛小鼠模型,并通过观察小鼠注射足形态变化及其机械痛阈和热痛阈等行为学指标,进而研究ErbB4基因在神经系统内对炎性痛的影响作用。（6）通过收集Advillin-Cre;Erbb4-/-小鼠及同窝对照的ErbB4flox/flox小鼠的正常与急性炎性痛造模后的DRG样品,提取其蛋白质和m RNA,并通过Western blotting技术和RT-PCR技术探究背根神经节中NRG1-ErbB4信号通路在炎性痛中的具体分子机制。结果（1）在本研究中,我们通过对C57BL/6小鼠构建福尔马林诱导的小鼠急性炎性痛模型以及完全弗氏佐剂诱导的小鼠慢性炎性痛模型,小鼠的行为学表现与脊髓及DRG中的炎症细胞因子的变化情况均验证了两种炎性痛模型的可靠性。（2）而后通过使用RT-PCR及Real-time PCR技术对C57BL/6小鼠疼痛造模刺激后第1天、2天、4天以及7天小鼠的背根神经节及脊髓组织中的神经调节素的m RNA表达量进行检测。结果显示:Neuregulin-1 Total在疼痛刺激后第4天时其表达量发生了显著的下降;Neuregulin-1Ⅰ/Ⅱ在造模第2天和第4天时其表达量发生了显著的上升;Neuregulin-1Ⅲ在造模第4天时其表达量发生了显著的下降;Neuregulin-2,在造模后第2天和第4天时其表达量呈现下降的趋势;Neuregulin-3则在第4天时其表达量发生了较为明显的上升趋势。进一步通过Real-time PCR方法检测了神经调节蛋白的表达变化情况,其检测结果与RT-PCR结果基本一致。（3）在此基础上,通过检测ErbB4基因敲除小鼠对疼痛敏感性,我们观察到Erbb4+/-小鼠、Nestin-Cre;Erbb4-/-和Advillin-Cre;Erbb4-/-的机械性痛阈和冷、热痛阈均较对照组小鼠升高,且其对炎性痛的敏感性也明显低于对照组小鼠。（4）最后通过Western blotting技术探索NRG1-ErbB4信号通路在炎性痛中的分子机制,我们可以观察到在疼痛刺激后正常小鼠DRG中的NRG1与p-ErbB4均明显升高;而在外周感觉神经元中敲除ErbB4基因后,则仅在DRG中出现NRG1的升高。结论Neuregulin-1/ErbB4信号系统在小鼠的DRG中对炎性痛的发生与发展过程中的发挥作用。炎性痛可以迅速刺激小鼠的DRG分泌NRG1并作用于脊髓中的ErbB4受体,而在慢性疼痛的发展过程中,DRG所分泌的NRG1会作用于自身的ErbB4受体而起到对疼痛的抑制作用。因此,本课题的研究结果可能会为疼痛的临床治疗和止痛药物的研发提供新的思路。