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背景和目的： 高血压病是心血管系统较常见的疾病，常合并心、脑、肾血管病变，是危害人类健康的主要隐患之一。有研究表明，环氧化酶（cyclooxygenase；COX）催化的花生四烯酸（arachidonic acid；AA）代谢产生前列环素（prostacyclin；PGI2）在高血压的内皮功能失调中起着重要作用。目前普遍认为，血管内皮PGI2主要由COX-2催化的代谢产生。然而，本课题组前期研究发现，在某些血管如小鼠的腹主动脉及猪肾叶间动脉，PGI2主要由COX-1催化AA产生，且其不但不诱发舒张效应，反而具有诱发收缩作用。同时，我们发现，PGI2可同时作用于PGI2受体（IP受体）和血栓烷素受体（TP受体）；且在IP受体的功能缺失或低表达的血管，主要作用于TP受体诱发血管收缩，而在其他血管如小鼠肠系膜动脉表现为诱发血管舒张效应。由于PGI2作用的双重性，因此，由内皮COX-1合成此产物的病理生理意义尚待进一步明了。本研究的目的是进一步阐明COX-1基因敲除对高血压发病及发展的影响，并确定COX-1介导的内皮PGI2合成在高血压血管功能调控中的作用。 方法： 1）通过C57BL/6小鼠和同基因型背景的COX-1基因敲除（COX-1-/-）小鼠建立两肾一夹（Two-Kidney，one-clip，2K1C）高血压模型，分别检测小鼠的收缩压（尾套加压法）及心脏大小改变。 2）分别采用蛋白免疫印记法、实时定量PCR检测COX-1及前列环素合成酶（PGI2 synthase；PGIS）蛋白表达、TP、IP受体mRNA表达在2K1C组小鼠血管中的改变。 3）采用高效液相-质谱（HPLC-MS）方法检测乙酰胆碱刺激小鼠主动脉中PGI2代谢产物6-keto-PGF1α的产生。 结果： 1）C57BL/6及COX-1基因敲除小鼠右肾动脉钳夹后第28天血压及心脏/体重比较Sham对照组显著升高,然而，COX-1-/-右肾动脉钳夹后收缩压及心脏/体重比与C57BL/6相比显著降低。 2）与Sham组相比，C57BL/6小鼠2K1C高血压组主动脉中COX-1蛋白表达显著降低，而在肠系膜动脉中COX-1表达无显著改变。另外，PGIS的蛋白表达在主动脉及肠系膜动脉均无明显改变。且2K1C组小鼠主动脉中乙酰胆碱刺激6-keto-PGF1α的产量显著降低。敲除COX-1消除Sham及2K1C小鼠主动脉6-keto-PGF1α的产生。 3）实时荧光定量RT-PCR结果显示，与Sham组相比，2K1C组小鼠的主动脉中，TP受体的mRNA增加（5.86倍）比IP受体增加（2倍）显著；而在肠系膜动脉中，IP受体显著降低（～1/2），TP受体无明显改变。 结论： 1）COX-1基因剔除减轻单肾动脉钳夹诱发的高血压病的发生。 2）在2K1C高血压小鼠的某些动脉血管，如主动脉主要由COX-1主导内皮PGI2的合成，且在该类PGI2诱发收缩反应血管，COX-1表达发生选择性下调，导致PGI2合成减少。 3）在2K1C高血压小鼠动脉血管TP相对IP受体表达比例升高，后者可能导致PGI2在高血压病变血管收缩性能增强，而舒张效应降低。