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背景胃癌是最常见恶性肿瘤之一,是癌症相关死亡的主要原因。2012年新增胃癌病例数为951600,723100人死于胃癌。多数胃癌患者死于复发和转移,5年生存率较低。TGF-β信号通路的激活可通过诱导上皮向间质的转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)促进肿瘤侵袭和转移。DACH1在多种肿瘤中表达降低,其表达在肝癌和结肠癌中被证明受启动子区甲基化调控。研究报道DACH1可以抑制TGF-β信号通路在乳腺癌和结肠癌中的异常激活。目的本研究的目的是探讨DACH1在胃癌中的表达改变及甲基化调控,明确胃癌中DACH1的甲基化在胃癌诊断、预后判断和化疗敏感性方面的潜在应用价值。通过研究DACH1对TGF-β信号通路活性的调控,探讨DACH1对于胃癌细胞EMT、侵袭、迁移能力的影响,明确DACH1在胃癌发生中的作用及机制。方法RT-PCR用于检测DACH1在胃癌细胞系中的表达及5-aza (5-aza-2’-deoxycytidine)去甲基化处理后DACH1的表达恢复：应用MSP(甲基化特异性PCR)检测胃癌细胞系、正常胃黏膜组织、胃癌癌旁组织和胃癌组织中DACH1的甲基化改变。应用SPSS15.O软件分析DACH1甲基化和胃癌患者临床病理特点间的相关性。免疫组织化学(IHC)方法分析胃癌和癌旁组织中DACH1表达水平,分析DACH1勺表达与甲基化的相关性。荧光素酶报告基因系统和western blot检测DACH1对TGF-β信号通路活性及下游蛋白(Smad2/3、p-Smad2/3、E-cadherin、vimentin、MMP2和MMP9)的影响：应用CCK-8、克隆形成、流式细胞术及裸鼠成瘤的实验研究DACH1对胃癌细胞增殖、生长的影响。结果DACH1的表达沉默或降低的胃癌细胞系,其DACH1启动子区发生高甲基化,经去甲基化药物5-aza处理后可恢复表达。胃癌组织中DACH1甲基化率为63.3(62/98)：癌旁组织中DACH1的甲基化率为38%(19/50),而在正常胃黏膜组织中未发现DACH1的甲基化(0/8例)。DACH1甲基化与胃癌组织中DACH1的表达降低(p<0.01)、肿瘤分级(p<0.01)和淋巴结转移相关(p<0.05)。DACH1通过抑制TGF-β信号通路而抑制胃癌细胞的迁移、侵袭；DACH1能够抑制胃癌细胞的EMT、下调基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达。DACH1恢复表达后可将胃癌细胞阻滞在G2/M期,抑制胃癌细胞的增殖和克隆形成,增加胃癌细胞对多西他赛(docetaxel)的敏感性。DACH1恢复表达的胃癌细胞的成瘤能力明显减低,瘤体体积和重量均低于对照组。结论DACH1甲基化是胃癌的频发事件,DACH1甲基化与胃癌的预后和转移相关。DACH1的表达受甲基化调控。DACH1在体内、体外抑制胃癌细胞的生长。DACH1可通过抑制TGF-β言号通路而抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。DACH1甲基化是胃癌对多西他赛耐药的标志物。