随着生物医学和生物技术的飞速发展,蛋白类药物因其具有高活性、特异性强、低毒性、副作用小、有利于临床应用等特点而倍受关注。但由于这些药物普遍存在半衰期短、易被体内酶降解等问题,在口服给药体系中受到极大的限制。人们引入药物缓释技术,即由高分子基质材料为载体负载蛋白质类药物,使其在预期的时间内控制药物持续释放。可降解微球和温敏水凝胶是药物缓释系统的两个重要研究方向。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球具有良好的降解性,可实现药物的长效释放。但是该类微球存在严重的突释现象,而且现有的各种微球制备方法容易破坏蛋白、多肽类药物的活性。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)类水凝胶缓释体系因其具有温度敏感性,可对药物实现智能控释,而且可利用相转变前后凝胶网格孔径大小变化对蛋白质药物进行后包裹,保证蛋白质药物的活性在包裹过程不受影响。但凝胶本身的孔隙使其对药物缓释性能较差。因此,结合降解微球和温敏水凝胶的特点,本文制备了可降解微球/温敏水凝胶复合体系。本课题先制备PLGA微球,考察了各制备工艺条件对微球性能的影响,制备了包封率较高且缓释效果较好的BSA微球。其次,以N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺(AAm)单体为材料,采用两步冷冻聚合法制备相互贯通的多孔P(NIPAAm-co-AAm)温敏水凝胶。最后,将PLGA微球与温敏凝胶复合构建了新型可控的PLGA微球/P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶复合缓释制剂。研究复合体系对药物的缓释性能及它们的释放机理。本论文的主要研究工作和结果如下:以牛血清白蛋白(BSA)为模型药物,PLGA为载体材料,采用复乳溶剂挥发法(W/O/W)制备PLGA载药微球。考察了不同工艺条件对微球各种性能(如粒径、包埋率、载药率、释放曲线等)的影响及成因,制备了包封率较高且缓释效果较好的BSA微球。PNIPAAm类温敏水凝胶其相转变前后网格孔径大小变化可对蛋白质药物进行后包裹,保证蛋白质药物的活性在包裹过程不受影响。但是传统方法制备的PNIPAAm类水凝胶作为蛋白质类大分子药物的缓释载体存在载药量和包封率低,释放不完全的问题。为提高凝胶载体的载药量和药物的最终释放量,本论文第三章采用两步冷冻聚合法制备多孔P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶。利用SEM观察了制备得到的凝胶的多孔结构,并用全自动比表面积分析仪测定了凝胶的比表面积及孔结构参数。药物释放结果表明药物释放速率主要受凝胶的多孔结构影响,而多孔结构由凝胶的制备条件决定。在制备条件中,预冷冻聚合时间和反应体系中去离子水的用量均会影响P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶的多孔结构,从而影响凝胶基质的对药物的负载能力和释放性能。试验结果表明,凝胶中引入多孔结构可以提高药物的载药量和最终释放量。为实现蛋白质类药物的体内长期缓释,先制备PLGA的载药微球,再将微球分散于P(NIPAAm-co-AAm)反向温敏凝胶骨架中,制成可降解微球/温敏凝胶复合缓释剂。FTIR和SEM表征结果表明PLGA微球随机分散在P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶中,与P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶是通过物理共混方式形成复合体系。微球与水凝胶复合不会改变其原来本身的化学性能,只是破坏了水凝胶的多孔结构,使凝胶体内多孔结构的数目减少。BSA体外释放实验结果表明,在微球/水凝胶复合体系中,药物首先从PLGA微球中扩散至凝胶基质,再通过凝胶基质扩散至外部释放介质,因此凝胶基质作为微球与外界释放介质接触的屏障,对PLGA微球的突释呈现了良好的控制。所以,微球载药的复合体系对BSA缓释效果好,BSA可平稳释放30d以上,无突释现象。体外释放研究表明,实验成功构建了新型可控的PLGA微球/P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶复合缓释制剂。采用Peppas经验式对药物释放动力学进行拟合分析,结果表明在微球-水凝胶复合体系中,药物释放是由载体溶蚀和药物扩散作用共同控制的。细胞毒性实验研究结果证明了PLGA微球/P(NIPAAm-co-AAm)水凝胶复合体系具有良好的生物相容性,有望应用于生物医药学领域。