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黄蜀葵花总黄酮改善高尿酸性肾损伤患者肾功能进展的临床疗效观察——一项小样本单中心的回顾性研究[背景/目的]高尿酸血症（HUA）导致的肾损伤加重被认为是慢性肾脏病（CKD）患者病情进展的主要原因之一。2017年版的《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南》以及2020年版的《美国风湿病年会痛风管理指南》均明确推荐CKD3期以上合并HUA的患者接受“起始降尿酸治疗（ULT）”,但是,目前对于CKD3-5期患者,ULT的临床治疗药物选择较为局限。近年来研究表明,以黄蜀葵花总黄酮（TFA）为代表的黄酮类化合物不仅有降血清尿酸（SUA）的作用,还能改善高尿酸性肾损伤（HUA-KI）,延缓肾功能进展。基于此,笔者开展一项单中心小样本的回顾性研究,旨在观察TFA改善HUA-KI患者肾功能进展的临床疗效。[方法]通过PASS软件计算样本量,参考相关文献,收集60例CKD3-4期合并HUA患者作为HUA-KI病例而纳入本研究;根据治疗方案的区别,将全部病例分为两组:对照组（NC组）和干预组（TFA组）,每组30例。对照组给予常规基础治疗;干预组在对照组基础上加用TFA。治疗周期为12周。治疗前,比较两组患者的基线资料参数;治疗后,比较两组患者在中医证候分级量化积分、肾功能、肾小管损伤指标、血脂以及肝功能指标上的差异。[结果]两组治疗前基线参数无差异。常规基础治疗联合TFA干预12周后,TFA组患者的中医证候分级量化积分以及SUA、血清肌酐（Scr）、估算的肾小球滤过率（eGFR）、尿视黄醇结合蛋白（URBP）、24h尿蛋白定量（UPRO）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（UNAG）、总胆固醇（Tch）得到明显改善,与其治疗前相比,差异有统计学意义（P＜0.01、P＜0.05）。与NC组治疗后相比,TFA组患者的中医证候分级量化积分以及SUA、Scr、eGFR、UPRO、UNAG得到更好的改善,差异有统计学意义（P＜0.01,P＜0.05）。此外,两组治疗前后肝功能指标均无明显变化。[结论]常规基础治疗联合TFA干预能改善HUA-KI患者中医证候分级量化积分,降低SUA,改善肾功能和肾小管损伤。基于HIF-1α介导的焦亡通路及肠道微生态探究黄蜀葵花总黄酮改善高尿酸性肾损伤的作用和机制[背景/目的]炎症反应是诱导高尿酸性肾损伤（HUA-KI）的首要因素,其发病机制与Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化密切相关。最新的研究表明,在HUA诱导的肾脏低氧环境中,低氧诱导因子（HIF）-1α调控NLRP3炎症小体/天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-1焦亡通路,促进炎症反应,加剧肾小管/间质损伤。另一方面,肠道微生态失衡、肠道菌群紊乱可能也是加重HUA-KI的原因之一。因此,基于HIF-1α介导的NLRP3/Caspase-1/GSDMD焦亡信号通路以及肠道微生态的变化规律,不仅能阐明HUA-KI的发病机制,还能探寻中、西药物治疗的作用靶点。近年来,黄蜀葵花（AM）及其提取物黄蜀葵花总黄酮（TFA）在国内CKD的临床治疗领域中得到广泛应用。在临床研究中,笔者发现,TFA能降低HUA-KI患者血清尿酸（SUA）,并延缓肾功能进展。但是,其体内作用机制尚未明确。在本研究中,笔者借助改良型HUA-KI大鼠模型,基于HIF-1α介导的NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路和肠道微生态,选择经典的降UA药物—非布司他（FEB）作为对照药,探究TFA改善HUA-KI的作用和机制。为经典的治肾中药在代谢性肾脏病领域的二次开发应用提供药理学证据。[方法]采用“单侧肾切除+氧嗪酸钾灌胃+高嘌呤饮食”方法建立改良型HUA-KI大鼠模型,将模型鼠随机分为3组:模型组（n=7）、非布司他（FEB）组（n=8）、TFA组（n=8）;同时设立正常组（n=5）作为对照。其中,正常组、模型组大鼠均予以蒸馏水灌胃;FEB组、TFA组则分别予以FEB混悬液、TFA混悬液灌胃;干预周期为10周。在干预前以及干预后5周、10周时,经眶静脉采血和代谢笼留取24h尿液,检测SUA及肾损伤指标。在干预10周后,处死全部大鼠,留取血清、肝脏、肾脏以及粪便,观察模型鼠一般情况、SUA和肾损伤指标、炎症因子水平、肾小管/间质病理性损伤特征、UA代谢指标的变化特征以及TFA和FEB的干预作用;分析模型鼠肾脏HIF-1α蛋白表达水平、NLRP3炎症小体“第一信号”和“第二信号”途径活化的变化特征以及TFA和FEB的干预作用;此外,还观察并分析模型鼠肠道菌群的变化特征以及TFA和FEB的干预作用。[结果]对于HUA-KI模型鼠,①TFA及FEB均能改善一般情况,减轻肾脏肿大,减少肾脏表面UA结晶沉积;②TFA及FEB均能降低SUA及肾损伤指标,其中,FEB降SUA效果更佳,而TFA能改善UPRO;③TFA及FEB均能降低炎症因子水平;④TFA及FEB均能减轻肾小管/间质损伤;⑤TFA及FEB均能降低肝脏黄嘌呤氧化酶（XOD）活性,抑制 UA 生成;⑥TFA及FEB 均能下调 HIF-1α、TLR4、NF-κB（p65）、NLRP3、ASC、Caspase-1（Pro）、Caspase-1（p20）、GSDMD（FL）、GSDMD（N）、IL-1β（Pro）、IL-1β蛋白表达水平,其中,TFA 下调 NLRP3、ASC、GSDMD（FL）、IL-1β（Pro）、IL-1β蛋白表达水平的效果更佳。此外,⑦4组大鼠肠道菌群分布存在差异,主要集中在“拟杆菌、梭状芽胞杆菌、毛球菌、乳酸杆菌”上,其中,在“拟杆菌、乳酸杆菌”上的差异更为明显;拟杆菌的差异主要在“门、纲、目”水平上,而乳酸杆菌的差异则在“科、属”水平上。令人意外的发现是,经TFA、FEB干预后,HUA-KI模型鼠肠道菌群中的拟杆菌、乳酸杆菌物种丰度得到调整。[结论]在本研究中,借助改良型HUA-KI大鼠模型,笔者阐明:①TFA通过调控HIF-1α介导的焦亡通路,减轻肾脏炎症反应,改善肾小管/间质损伤;②TFA降UA的作用主要与其抑制XOD活性有关。此外,笔者还发现:TFA能改善肠道微生态,这可能与其延缓HUA-KI进展有关。