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随着计算机科学、生物信息学以及其它交叉学科的发展,分子模拟作为药物研发的重要手段之一,被应用于潜在的药物靶标的发现以及作用机制的研究中。本论文从蛋白酶和分子设计的结构出发,采用多种计算机辅助药物分子设计的方法,如三维定量构效关系、分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算及其分解,研究了抑制剂与目标蛋白之间的相互作用机制以及影响活性的重要结构因素,从而指导设计和合成新型的高活性的抑制剂。论文的第一章,概述了计算机辅助药物分子设计的方法,包括三维定量构效关系、分子对接、分子动力学模拟和自由能计算,以及分子模拟方法在药物分子设计中的应用。.最后简要介绍了本论文的工作论文的第二章,运用三维定量构效关系(3D-QSAR)、分子对接、分子动力学模拟方法研究了一系列acylguanidine衍生物的BACE-1抑制剂产生高活性所需的结构特征及其与BACE-1的结合模式。BACE-1是治疗老年痴呆症潜在的药物靶点之一。首先,我们将分子叠合所产生的构象建立了3D-QSAR模型,并分析了影响抑制活性的重要结构特征。接着,我们采用分子动力学模拟和自由能计算进一步地研究了蛋白质和配体的相互作用机理,比较了不同活性的抑制剂间的结合模式的差异。结合自由能计算采用MM-GBSA (Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area)的方法,其预测值与实验活性数据很好地相关。MM-GBSA自由能残基分解揭示了范德华力和静电作用力是影响BACE-1与药物结合的主要驱动力。最后,我们设计了新型的高活性的抑制剂,并采用分子模拟进行了验证。本工作的研究为开发新的BACE-1抑制剂的提供了重要的理论指导。论文的第三章,应用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算研究了DYRK1A酶与一系列pyrido[2,3-d]pyrimidines抑制剂的相互作用机理。DYRK1A是治疗唐氏综合症、癌症、老年痴呆症等疾病的重要靶标之一。首先,我们采用三种对接方法(受体刚性对接、诱导契合对接和蛋白诱导配体电荷极化对接)来探究此类抑制剂与DYRK1A酶活性口袋的结合模式。和其它两种对接方法相比,受体刚性对接打分与实验活性值呈现出更高的相关性,说明受体刚性对接更适用于我们研究的体系。其次,我们采用分子动力学模拟和结合自由能计算讨论了几种抑制剂与DYRK1A酶的动态结合过程和详尽的结合模式。结合自由能的预测值与实验活性有较高的相关性,结合自由能分解分析进一步地揭示了疏水性残基对结合能的贡献很大。最后我们将不同取代基团的抑制剂分别同分子14与DYRK1A的结合模式进行了详细的比较,利用分析结果获取高选择性DYRK1A抑制剂的结构信息,并据此进行了新抑制剂分子的设计,分子对接模拟验证了所设计的分子的有效性。