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群体反应性抗体(panel reaction antibody,PRA)是一种反映移植受者体内抗人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)抗体体液免疫状态的较敏感的实验技术,高PRA是器官移植的免疫性高危因素之一。PRA用于识别受者不能接受的HLA基因,能够较准确地预测肾移植后超急性(hyperacute rejection,HAR)和加速性(accelerated acute rejection,AAR)等严重排斥反应的发生和排斥反应的强度,对于改善肾移植近期效果和远期效果都有不可替代的重要价值。本研究旨在通过对源自中国51个肾脏移植中心的7141例肾移植受者的PRA数据分析,深入探讨PRA的表达及其与HLA的相关性,为PRA在肾脏移植中发挥更有效的作用提供基础参数。
本课题研究分为两部分：
第一部分 7141例肾移植受者中PRA的表达
目的：探讨PRA在7141例肾脏移植受者中的表达情况。
材料：1991年～2005年,15年间源自我国51家移植中心的7141例等候肾脏移植的受者,共8384份血清的PRA实验。其中1991年～1995年采用血清学方法,1996年～2003年采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法,2004年～2005年采用流式-PRA方法(flow cytometry PRA assay,Flow-PRA)。
方法：对PRA阳性率,年度PRA阳性率,PRA阳性强度,受者的性别,受者输血次数,受者移植次数等进行数据进行统计和回归分析。采用SPSS 13.0统计软件。
结果：在7141例肾移植受者中,第一,PRA阳性为1066例,平均阳性率为14.93％,与国内外7家移植中心的数据进行比较均呈显著性差异(P<0.01);第二,1991年～2005年的十五年间PRA阳性率曲线出现2个高峰,分别为1993年的25.94％和2003年的17.09％；2001年开始逐渐呈现出再次移植史受者的比率增高,而接受输血的受者的比率则逐年降低；第三,PRA强度,最低3％,最高90％,平均强度25.15％,其中受者中PRA≤30％(低度致敏)占65.76％,PRA>30％(高度致敏)的受者为34.24％；第四,PRA与性别关联比较中,男性受者的平均PRA阳性率10.24％与女性受者的平均PRA阳性率23.2％之间具有统计学显著性意义(P<0.01);第五,在PRA>30％(高度致敏)的受者中,男性受者的高度致敏率28.33％与女性受者的高度致敏率38.67％之间也具有统计学意义(P<0.01)。
结论:PRA阳性率在各实验室之间有明显的室间差异,提示移植受者仅凭-次PRA检测结果就接受移植具有临床风险；7141例受者15年间PRA阳性率回归曲线呈现2个高峰,证实了输血和再次移植是获得良好肾脏移植效果的有害因素,提示移植逐渐成为PRA阳性的首要原因,而输血致敏则转为次要原因,PRA阴性的受者在初次移植时也应注意供受者的HLA配型,以降低再次移植受者的PRA阳性率；PRA≤30％的低度致敏受者占65.76％,而双重(或多重)致敏途径出现PRA>30％的高度致敏的几率高,因此,也可以解释PRA阳性率的性别差异。
第二部分 高PRA受者肾移植术后的延迟性严重排斥(delayed serious rejection,DSR)的相关性研究
材料与方法：在数据分析中,发现7例PRA(35％～90％)阳性受者均表现为HLA-A、B、DR、DQ座位纯合子表现型、引起我们的讨论兴趣,并采集了受者的临床资料和实验室数据进行分析。
结果：7例HLA-A、B、DR纯合子、高PRA的受者中,2例男性(28.57％),5例女性(71.43％);其中5例没有接受移植,2例接受了尸肾移植。接受尸肾移植的2例患者均因排斥早期丧失移植肾,其中1例临床资料失随访,另1例有临床资料。获得临床资料这例受者为初次移植、女性、65岁、HLA表现型为A2-B46-DR9-DQ9纯合子、PRA65％,术前经过血浆置换(plasma exchange,PE)、特异性蛋白柱免疫吸附(immune adsorption,IA)和静脉丙种球蛋白(intravenous gammaglobulin,IVIG)治疗将PRA降至阴性后,接受了表现型为HLA-A2,A24,B46,B62,DR9,DR12供肾移植；根据氨基酸残基(amino acid residue matching,Res M)和交叉反应组(cross reactive groups,CREG)模式,供肾与受者为1MM,在舒莱免疫诱导下行尸体肾移植术。术后当天尿量>6000ml,肌酐由术前900μmol·L-1降至233μmol·L-1,PRA阴性,移植肾功能逐渐恢复；第3天PRA转变阳性并出现特异性抗供者(donor-specific antibodies,DSA)的HLA-A24&-B62抗体。虽然经过强有力的抗排斥、针对性的免疫吸附和恢复血液透析治疗,移植肾功能逐渐有恢复→延迟→部分失功→失功,最终在+36d因不可逆排斥反应而丧失移植肾。
结论：数据显示,HLA纯合子受者可能易发生高PRA,HLA纯合子与PRA产生之间的有机关联值得关注和进一步研究。实验室数据和临床资料分析提示,近年来随着各种有效清除HLA抗体的治疗方法不断用于临床,有效降低术前PRA和改善移植术成功率的同时,也必须警惕一种新的临床倾向,即可能引发体液免疫所致的延迟性严重排斥反应(delayed serious rejection,DSR)而使得移植肾失功。本文研究还证实,采用CREG或氨基酸残基的模式选择供肾不适宜高PRA的广泛致敏受者,依据PRA最高峰值时的全部抗体谱来选择供肾确实能够发挥有效提高肾脏移植近、远期效果的临床意义。