论文部分内容阅读
ZXH951是一种新型的孕激素受体拮抗剂。本论文对其抗乳腺癌、抗癌侵袭转移及逆转多药耐药等作用进行了系统的研究，并从器官、细胞和分子水平探讨其作用机制。主要结果如下： （1）ZXH951抗癌细胞增殖作用 MTT法结果表明，ZXH951对ER（+）、PR（+）的乳腺癌细胞T47D和MCF-7有明显的生长抑制作用，IC50分别为4.14μ mol／L和4.98μ mol／L；对ER（-）、PR（-）的人乳腺癌细胞MDA-MB-231、乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7／ADR、人肝癌Bel7402、人结肠癌HCT-8等细胞的抑制作用较弱，IC50为10-50μmol／L。对tamoxifen耐药乳腺癌细胞MCF7／LCC2、第二代抗雌激素ICI 182，780耐药乳腺癌细胞MCF7／LCC9及它们的亲本细胞MCF7／LCC1的生长抑制作用的IC50分别为1.98μ mol／L、1.88μ mol／L和2.60μ mol／L。表明ZXH951对PR（+）乳腺癌细胞及耐药乳腺癌细胞均有明显的抗增殖作用。受体结合实验表明，ZXH951与孕激素受体．A亚型有较强的结合活性，Ki为0.814，而与雌激素受体无明显的结合活性。大鼠子宫内膜蜕膜化实验表明，ZXH951（1mg／kg和10mg／kg）连续给药9天，对大鼠子宫内膜蜕膜瘤生长有明显的抑制作用，抑制率达81.9％和91.3％。由此可知，ZXH951是一个活性较强的孕激素受体拮抗剂。提示ZXH951抑制受体阳性乳腺癌细胞生长的主要作用机制可能是通过竞争性地阻断孕酮与PR的结合而发挥作用的。流式细胞术分析结果表明，ZXH951将T47D细胞阻断在G1期；Western blot分析显示，ZXH951明显地抑制Cyclin D1蛋白的表达，同时诱导P21WAF／CIP1