【摘 要】
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背景脑胶质瘤（Glioma）是最常见的颅内恶性肿瘤,由于其进展快、预后差及先天抗药性的特点,是目前最具挑战性的癌症之一。内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）被认为在肿瘤的侵袭进展中起到关键作用,在肿瘤靶向治疗方向具有广阔的前景。跨膜特异蛋白33（TMEM33）是一个新的内质网跨膜蛋白分子及内质网应激诱导蛋白,在内质网应激中扮演重要角色,且我们在前期研究中发现TME
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背景脑胶质瘤（Glioma）是最常见的颅内恶性肿瘤,由于其进展快、预后差及先天抗药性的特点,是目前最具挑战性的癌症之一。内质网应激（Endoplasmic reticulum stress）被认为在肿瘤的侵袭进展中起到关键作用,在肿瘤靶向治疗方向具有广阔的前景。跨膜特异蛋白33（TMEM33）是一个新的内质网跨膜蛋白分子及内质网应激诱导蛋白,在内质网应激中扮演重要角色,且我们在前期研究中发现TMEM33在脑胶质瘤中表达水平明显上调,因此,我们深入探究TMEM33在胶质瘤进展中的作用机制及临床意义。目的研究TMEM33在脑胶质瘤中的表达及其临床意义,明确TMEM33通过调控内质网应激反应对脑胶质瘤增殖、侵袭以及免疫反应影响的机制,为临床治疗脑胶质瘤提供潜在靶点。方法1.回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划（Chinese glioma genome atlas,CGGA）数据库中313例患者资料,从发病年龄、分子分型、病理分级、IDH突变、1p/19q共缺失、TMEM33表达水平等方面进行统计学分析。2.在体外培养的T98G、U251胶质瘤,应用si RNA下调TMEM33的表达,通过CCK-8法测定IC50值,应用EDU及集落形成实验检测TMEM33对胶质瘤细胞系增殖的影响。3.通过流式细胞检测TMEM33对T98G、U251胶质瘤细胞周期及凋亡的影响。4.应用Western Blotting检测TMEM33表达高低对PERK、IRE1a信号通路的影响;检测PD-L1表达水平明确TMEM33对细胞免疫反应的影响。结果1.CGGA数据库资料分析显示,TMEM33表达水平在WHOⅢ级、Ⅳ级中表达更高（P＜0.05）;不同分子分型中,胶质母细胞瘤的TMEM33表达水平更高（P＜0.05）;TMEM33低表达组的脑胶质瘤患者生存时间明显长于高表达组患者（P＜0.001）;TMEM33高表达是增加脑胶质瘤患者死亡风险的影响因素（HR 1.974,P＜0.001）。2.CCK8结果显示下调TMEM33明显抑制了胶质瘤细胞增殖活力（P＜0.001）;EDU及集落形成实验结果显示下调TMEM33明显抑制胶质瘤细胞增殖分化。3.流式细胞检测实验结果显示下调TMEM33表达会诱导胶质细胞瘤凋亡（P＜0.001）。4.Western Blotting检测结果显示,下调TMEM33后,增加IREa信号通路表达,抑制PERK信号通路表达,且抑制PD-L1表达。结论TMEM33通过调控内质网应激反应来影响胶质瘤细胞发展过程,是影响脑胶质瘤患者生存预后的影响因素及药物治疗的潜在靶点。
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