【摘 要】
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心血管疾病患病率和死亡率的逐年上升成为人类死亡的一大因素,血清中的胆固醇含量的增多是导致心血管疾病,如冠心病、动脉粥样硬化等的一大危险因素。统计显示,血清中总胆固醇含量增加0.6 mmol/L,冠心病的风险将增加34%,因此有效控制血清中胆固醇的水平有利于人类的健康。乳源降胆固醇肽可以通过调控胆固醇吸收相关基因的表达而降低血清中胆固醇含量,但是存在易被酶降解,生物利用率低的问题。脂质体使一类具有类
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心血管疾病患病率和死亡率的逐年上升成为人类死亡的一大因素,血清中的胆固醇含量的增多是导致心血管疾病,如冠心病、动脉粥样硬化等的一大危险因素。统计显示,血清中总胆固醇含量增加0.6 mmol/L,冠心病的风险将增加34%,因此有效控制血清中胆固醇的水平有利于人类的健康。乳源降胆固醇肽可以通过调控胆固醇吸收相关基因的表达而降低血清中胆固醇含量,但是存在易被酶降解,生物利用率低的问题。脂质体使一类具有类细胞结构的物质,进入组织后主要被网状内皮系统吞噬并改变被包封药物的在体内吸收、分布,具有靶向性,缓释性和低毒性。嗜酸乳杆菌S-层蛋白的自组装性,良好的胃肠道耐受性可以提高脂质体的稳定性。本实验以从乳源酪蛋白中分离纯化的三种降胆固醇肽Leu-Gln-Pro-Glu（LQPE）、Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu（VAPFPE）和 Val-Leu-Pro-Val-Pro-Gln（VLPVPQ）为研究对象,通过Caco-2细胞实验研究其对胆固醇吸收的影响,并以分子生物学的技术手段研究乳源降胆固醇肽对胆固醇吸收代谢相关调控基因的表达影响。以嗜酸乳杆菌CICC 6074 S-层蛋白对阳性脂质体进行修饰,并对降胆固醇肽LQPE进行包埋,并建立Caco-2细胞单层模型研究其肠道转运。（1）探究乳源多肽降胆固醇活性。利用MTT法测定LQPE、VAPFPE和VLPVPQ对Caco-2细胞活性的影响,将Caco-2细胞分别与LQPE,VAPFPE和VLPVPQ孵育测定对胆固醇吸收的影响。实验结果显示三种不同浓度的乳源多肽均具有降低胆固醇吸收的作用,0.4 mg/mL LQPE的降低胆固醇吸收的效果最明显,抑制率高达到87.66±1.76%,而VAPFPE对Caco-2细胞胆固醇吸收抑制率为42.25±3.46%,较0.05 mg/mL的LQPE和VLPVPQ还不足,并且当多肽浓度增高时Caco-2细胞吸收胆固醇量在降低。（2）研究三种乳源多肽调控Caco-2细胞模型对胆固醇的吸收机理。研究了多肽对胆固醇吸收通路中关键蛋白固胆固醇转运蛋白（NPC1L1）表达量的影响;对关键基因ATP结合盒家族G蛋白亚家族8（ABCG8）、甾醇o-酰基转移酶-2（ACAT2）、甘油三酸酯转运蛋白（MTP）、三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ABCA1）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）与固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）的转录水平的影响。实验结果发现,经与Caco-2细胞模型孵育后,细胞中NPC1L1蛋白的翻译量显著减少;采用RT-qPCR检测了细胞中调控基因的转录水平,LQPE可以显著上调ABCG8和ABCA1的mRNA的表达量,VLPVPQ下调MTP的转录水平。（3）嗜酸乳杆菌CICC 6074 S-层蛋白修饰阳性脂质体。提取纯化嗜酸乳杆菌S-层蛋白,制备阳性脂质体将S-层蛋白与脂质体共孵育。通过透射电镜和荧光透射电镜观察发现,修饰后的脂质体粒径增大,表面被荧光包覆。并经电位和粒径测定发现:脂质体粒径由166.2 nm增至540.7 nm;zeta电位由+69.1 mV变为+22.9 mV,证明S-层蛋白成功自组装于脂质体表面（4）研究嗜酸乳杆菌S-层蛋白修饰降胆固醇肽LQPE脂质体的肠道转运影响。建立Caco-2细胞单层模型,进行LQPE,LQPE脂质体和嗜酸乳杆菌S-层蛋白修饰LQPE脂质体的肠道转运实验。实验结果显示:LQPE脂质体的包封率为89.02%±0.92%,经脂质体包埋可使LQPE转运至Caco-2细胞基底（BL）侧的浓度增大,且经嗜酸乳杆菌S-层蛋白修饰后效果更好。
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