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抽动障碍(Tic Disorder,TD)是一种常见的起病于学龄前期及学龄期的神经精神性疾病,常表现为不能自己的、反复、无节律、快速的运动抽动和发声抽动,并可伴发注意力不集中、多动等行为症状。据文献报道,中国TD患儿超过1000万。《古今医统大全》曰:“脾土虚弱,肝木乘之,故筋挛而作搐”,近年来,以肝脾为主论治TD学术思想较多且疗效显著。本课题通过meta分析、自身前后对照研究和网络药理学方法进行中药复方治疗脾虚肝旺型TD的临床疗效评价及作用机制研究。一、中药治疗脾虚肝旺型TD的系统评价目的运用meta分析方法系统评价中药治疗脾虚肝旺型TD的有效性及安全性,为中药治疗TD提供循证证据。方法1.筛选标准:研究类型为中药复方治疗TD的随机对照试验(RCT);研究对象为明确诊断为脾虚肝旺型TD的患儿,诊断依据参照《中医儿科学》、《美国精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-5)、《中国精神障碍与诊断标准》第3版(CCMD-3)等;关于干预措施,试验组为中药治疗,对照组为常规西药治疗;结局指标为治疗前后耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分的有效率及不良反应发生率。2.检索策略:检索中英文数据库中有关中药治疗TD的RCT文献。中文数据库以中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)为主,外文数据库以 PubMed、Cochrane library、Embase 为准。检索时限为 2000 年 1 月至 2021年1月。3.根据纳入标准与排除标准筛选文献,并进行资料提取。4.运用RevMan5.3软件、Stata15.1软件进行方法学质量评估和Meta分析。结果共检索到1131篇文献,经严格筛选后,最终纳入文献14篇。共记录了 1169例TD患儿,其中试验组670例,对照组499例。Meta分析结果显示:中药治疗脾虚肝旺型TD的有效率(RR=1.13,95%CI=[1.07,1.19],P=0.000)优于常规西药治疗,不良反应发生率(RR=0.23,95%CI=[0.10,0.50],P=0.0002)低于常规西药治疗。结论中药治疗脾虚肝旺型TD有效率方面优于常规西药治疗,且不良反应发生率低于西药治疗。该结论为本课题接下来的临床研究提供了佐证。二、中药治疗脾虚肝旺型TD的临床疗效观察目的通过收集整理柏燕军主任门诊病例,初步分析柏主任自拟方(调肝健脾方)治疗脾虚肝旺型TD的有效性。方法收集整理柏燕军主任门诊病例进行自身前后对照研究,治疗予口服调肝健脾方,以YGTSS量表减分率为主要观测指标,用药4周后分析调肝健脾方的有效性,并在停药2月后对入组患儿进行随访。结果经调肝健脾方治疗4周,入组患儿均未出现明显的身体不适。根据疗效标准:疗程结束后,无效2例,有效13例,显效21例,临床控制4例,总有效率为95%。治疗前后YGTSS评分及中医证候评分具有显著的统计学差异。证明了调肝健脾方治疗脾虚肝旺型TD的有效性和安全性。结论调肝健脾方治疗脾虚肝旺型TD具有较好的疗效,为该方治疗TD的进一步研究提供基础,为TD的治疗提供思路。三、基于网络药理学方法探析调肝健脾方治疗TD的活性成分及作用机制目的基于网络药理学方法探析调肝健脾方治疗TD的有效成分及其作用机制。方法通过中医药综合数据库(TCMID)、中药系统药理学数据库(TCMSP)、天然产物数据库(NPASS)、机体外源化学物吸收(ADME)数据库筛选柏燕军主任临床自拟方(调肝健脾方)的有效成分及其作用靶点,使用Cytoscape3.9.0软件绘制中药-有效成分-作用靶点网络图。从TTD,Gene Cards,DrugBank,OMIM数据库检索TD疾病靶点。通过Uniprot数据库校正所有靶点后,使用Excel表格获取疾病与药物交集靶点,基于String平台构建靶点基因蛋白互作(PPI)网络。将PPI网络导入Cytoscape3.9.0软件,通过分子复合物检测(MCODE)组件进行集群分析,推测调肝健脾方的核心靶点基因。同时将交集靶点导入Metascape数据库进行GO功能与KEGG代谢通路富集分析。使用Cytoscape3.9.0软件绘制中药有效成分-靶点-作用通路网络图。结果经检索,提取天麻活性成分7种,钩藤活性成分32种,僵蚕活性成分1种,蝉蜕活性成分4种,全蝎活性成分2种,柴胡活性成分13种,白芍活性成分8种,茯苓活性成分6种,白术活性成分4种,甘草活性成分88种,共同作用于274个靶点基因;收集1215个TD相关靶点基因;药物活性成分与TD交集靶点基因87个。交集基因的PPI网络包含87个节点数,815条边,平均节点度18.7。将PPI网络导入Cytoscape3.9.0软件,通过MCODE组件进行集群分析,推测调肝健脾方的核心靶点基因33个。GO功能与KEGG富集分析结果显示,调肝健脾方基于1301条生物过程,88项细胞组成,149项分子功能,158条信号通路,发挥治疗TD的作用。结论预测调肝健脾方可通过ESR1、CHRM1、ADRA1B、CHRM3、OPRM1等关键靶点,调控 Neuroactive ligand-receptor interaction、Calcium signaling pathway、Dopaminergic synapse等,从调节多巴胺、去甲肾上腺素,5-羟色胺等神经递质活动,细胞因子受体结合等多方面发挥治疗TD的作用。