【摘 要】
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研究背景和目的胃癌（gastric cancer,GC）是全球癌症发病率和死亡率的主要贡献者,好发于亚太高收入地区及东亚地区,是全球癌症死亡的第四大常要原因（7.7%）,临床诊断阶段较晚,生存率较低。尽管胃癌的多模式治疗取得了进展,但复发和转移仍很常见,与肿瘤受到复杂的分子谱共改变模式和患者内部基因组异质性的阻碍有关。有学者研究发现减数分裂结构特异性内切酶1（essential meiotic s
【基金项目】
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广东省科技计划项目（2017B020209003）； 安徽省质量工程建设项目（2020jyxm2058）； 安徽医科大学校级项目（2019xkj242）； 安徽医科大学附属宿州医院院级项目（2019A1）；
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研究背景和目的胃癌（gastric cancer,GC）是全球癌症发病率和死亡率的主要贡献者,好发于亚太高收入地区及东亚地区,是全球癌症死亡的第四大常要原因（7.7%）,临床诊断阶段较晚,生存率较低。尽管胃癌的多模式治疗取得了进展,但复发和转移仍很常见,与肿瘤受到复杂的分子谱共改变模式和患者内部基因组异质性的阻碍有关。有学者研究发现减数分裂结构特异性内切酶1（essential meiotic structure-specific endonuclease 1,EME1）主要参与双链断裂修复,介导异常的Holliday连接、异常的复制叉结构、维持基因组稳定性,参与细胞体积调节、增殖和迁移的过程,与膀胱恶性肿瘤、胰腺癌、食管癌、神经胶质瘤、前列腺癌密切相关。我们通过GSEA筛选到Akt可能是EME1的下游信号通路,同时通过JASPAR数据库发现MYB在转录水平调控EME1。Akt在胃癌中过度活化。调节细胞分化和转化,与胃癌细胞增殖、存活和迁移相关,从而增强胃癌的发生。此外,Akt还可以调节细胞凋亡、调节上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）和肿瘤细胞侵袭。有研究表明激活Akt信号通路,增强Warburg效应,可以诱导胃癌细胞对化疗或放疗的抵抗。因此,这项工作旨在研究EME1在胃癌发生中表达和作用,为胃癌的预后和治疗提供重要的生物标志物。研究方法首先利用TCGA数据库挖掘到主变量EME1,分别在MGC-803和AGS细胞系,胃癌和癌旁组织中进行预测结果验证,并通过免疫荧光做亚细胞定位,分析EME1表达水平与胃癌预后的关系。接下来通过克隆形成检测敲低EME1后克隆形成情况变化,CCK8测定用于评估细胞增殖,流式细胞术评估细胞周期的变化,流式评估细胞凋亡情况,对于体外细胞侵袭和迁移检测应用transwell方法。然后建立小鼠异种移植模型,构建敲低EME1稳转株,以研究EME1在体内的功能。用GSEA生信分析富集可能相关的通路,qPCR检测相关明星分子的表达差异。之后用一系列体外实验和功能回复实验检测EME1和Akt相互作用对胃癌细胞生物学功能的影响。最后应用JASPAR数据库筛选出MYB是EME1的转录因子,通过双荧光素酶报告基因测定以确定MYB和EME1之间的靶向关系,qPCR和western blot进一步确定MYB与EME1之间调控关系。结果1.EME1在GC组织中上调,促进GC进展。2.EME1降低抑制GC细胞的生长和转移,增强GC细胞凋亡。3.裸鼠荷瘤实验表明敲减EME1抑制胃癌细胞在体内的生长。4.EME1通过调节Akt/GSK3 β/CCND1信号通路,促进GC进展。5.MYB为EME1的上游转录因子,与EME1启动子结合,负向调节EME1的表达。结论EME1在胃癌组织中高表达,在转录因子MYB负向调控下,通过激活Akt/GSK3β/CCND1信号通路促进胃癌细胞的增殖和转移,靶向MYB/EME1/Akt轴可能是GC治疗的有效方法。
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