论文部分内容阅读
背景：有机阴离子转运多肽OATP1B1(又称OATP-C，OATP2，LST1，编码基因SLCO1B1)是一种特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白，和体内诸多内源性或外源性物质的肝脏摄取作用关系密切。例如胆汁酸，硫化和葡萄糖醛酸化结合物，甲状腺激素，多肽，甲氨喋呤和他汀类药物，包括普伐他汀、匹伐他汀、罗素他汀和西伐他汀等都是OATP1B1转运的底物。近年来，SLCO1B1基因上已陆续发现多个单核苷酸多态性(SNP)，其中有些SNP已经在体外或体内实验中证实与转运功能异常有关。Tirona等首先在SLCO1B1转染的Hela细胞中发现T217C(OATP1B1*2)、T521C(OATP1B1*5)、T1058C(OATP1B1*6)、G1463C(OATP1B1*9)和A1964G(SLCO1B1*10)突变导致细胞对OATP1B1底物的摄取能力大大降低，这些突变体的转运活性仅为野生型的7％～53％。Sugiyama等的实验室在人体试验中证实了SLCO1B1 521T＞C基因突变导致他汀类降脂药普伐他汀的非肾清除率降低，血药浓度增高，并且报道了521T＞C在日本人群中的发生频率约15.8％。Zhang Wei等的实验室研究表明521T＞C在中国人群中的突变发生频率约14％，与日本报道相近，提示在东方人群中可能存在相近的发生率，研究还显示SLCO1B1 521T＞C基因多态性是影响血浆基础胆红素水平的一个重要因素，521T＞C突变携带者普伐他汀降低总胆固醇作用较野生型纯合子显著减弱。匹伐他汀是一种选择性竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，通过选择性和竞争性抑制HMG-CoA还原酶发挥作用，匹伐他汀因为用量少、作用强而被誉为“超级他汀”，2003年7月首先在日本获批上市，在中国目前正在进行Ⅲ期临床试验，预计2008年上市。韩国Jae-Yong Chung等首次研究了人体OATP1B1基因多态性与匹伐他汀药代动力学之间的关系，研究表明OATP1B1基因多态性显著影响匹伐他汀的药代动力学，携带杂合子OATP1B1*15等位基因的受试者的匹伐他汀的AUC和Cmax的比不携带此等位基因受试者分别高1.4和1.8倍，预测OATP1B1*15／*15基因型比OATP1B1*1b／*1b基因型的AUC和Cmax高2到3倍，但是匹伐他汀内酯药代动力学显示OATP1B1基因型人群无差异，该文章提出OATP1B1基因型对匹伐他汀临床疗效是否会有影响，需要临床试验证实。目的：本课题旨在查明OATP1B1常见遗传多态性在中国原发性高脂血症人群中的分布特征及OATP1B1 521T＞C和388G＞A遗传多态性与匹伐他汀降脂疗效的关系。方法：在140名无血缘关系中国原发性高脂血症人群中分别采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)和等位基因特异性PCR(ARMS-PCR)方法对SLCO1B1的388G＞A和521T＞C位点进行基因分型。从上述已进行基因分型的原发性脂血症患者中按临床试验方案筛选受试者，进行匹伐他汀临床试验，入选患者每晚临睡前服用2mg匹伐他汀，连续服用56天。于服药前和服药后的28天、56天分别应用全自动生化分析仪测定体内总胆固醇(主要疗效指标)、甘油三酯值、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，以此作为疗效判定指标，采用重复测量方差分析比较不同基因型间疗效差异。P＜0.05认为具有统计学显著性。同时观察生命体征，检查血尿常规、肝、肾功能，进行安全性评价。结果：在140名中国原发性高脂血症人群中，SLCO1B1的388G＞A和521T＞C突变等位基因的发生频率分别为71.1％和11.1％。388G＞A的突变杂合子和纯合子分别占总人数的40.7％和50.7％，388A野生型纯合子占总人数的8.6％；对于521T＞C位点，突变杂合子和突变纯合子分别占总人数的19.3％和1.4％，521T野生型纯合子占总人数的73.8％。85位受试者按试验方案完成了匹伐他汀临床试验。试验结果显示匹伐他汀降TC、TG、LDL-C作用明显，有效率达83.5％。但SLCO1B1 521T＞C和SLCO1B1388G＞A不同基因间疗效差异无统计学意义(P＞0.05)。结论：SLCO1B1的388G＞A和521T＞C突变均为中国原发性高脂血症人群中的常见突变，其发生频率与中国汉族男性健康人及日本人相似，与白种人和黑人报道的频率有显著不同。SLCO1B1 521T＞C及388G＞A基因突变可能与匹伐他汀降脂疗效无关。