【摘 要】
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炎症性肠病（IBD,Inflammatory bowel disease）是一类复杂的临床疾病,几十年来仍然悬而未解。由于其复杂的病因学,近年来越来越多的学者认为表观调控因子对其具有重要调控作用。我们从临床数据入手,发现H3K9三甲基化转移酶SETDB1可能对炎症性肠病的发生具有重要作用。通过多种小鼠模型的构建和体外类器官培养实验以及多种实验手段结合临床数据与样本的分析,我们验证了一条经由SETD
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炎症性肠病（IBD,Inflammatory bowel disease）是一类复杂的临床疾病,几十年来仍然悬而未解。由于其复杂的病因学,近年来越来越多的学者认为表观调控因子对其具有重要调控作用。我们从临床数据入手,发现H3K9三甲基化转移酶SETDB1可能对炎症性肠病的发生具有重要作用。通过多种小鼠模型的构建和体外类器官培养实验以及多种实验手段结合临床数据与样本的分析,我们验证了一条经由SETDB1调控的维系小鼠肠干细胞稳态的信号通路,并且该通路可能存在于临床炎症性肠病中,为治疗炎症性肠病提供新的治疗策略。我们发现小鼠的肠干细胞的基因组稳定性由甲基化转移酶SETDB1调控,其表达水平降低会导致肠道干细胞中的内源性逆转录病毒元件失控,这些通常不编码蛋白的类病毒元件占据整个基因组的8%左右,一旦其被激活,就像真正的病毒入侵细胞一样,促使细胞功能紊乱,进而导致细胞自杀以达到消除病毒的目的。我们完整阐述了当这些类病毒元件失控时,肠干细胞中的Z型核酸结合蛋白ZBP1会识别并结合这些类病毒元件,进而招募受体相互作用结合蛋白3（RIPK3）,活化下游蛋白MLKL,执行细胞程序性坏死。死亡的细胞释放大量炎性因子,募集免疫细胞,导致炎症性肠病的发生。同样,在炎症性肠病病人中会有HERV的过度激活,基因组损伤的大量出现以及ZBP1的上调和细胞程序性坏死的发生。但是其相互之间是否有联系还需要进一步的研究去证明。
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