背景:胚胎源性脑肿瘤（embryonal brain tumors EBTs）是最常见、恶性程度最高的儿童脑肿瘤。尽管手术切除联合全脑全脊髓放疗、化疗各种综合治疗方案已经大大提高了病儿的临床预后,仍有超过三分之一的患儿直接死于此病。建立患者基因变异图谱,实现早期风险评估和个体化的精准治疗,对改善儿童胚胎源性脑肿瘤预后将具有重要的意义。目的:本次研究采用病例-对照研究的方法对汉族人群进行SNP基因分型检测,构建中国汉族儿童EBTs的遗传变异图谱;探索这些肿瘤遗传多态位点基因型、单倍型与患者临床预后的相关联系,以其寻找出能够早期预测儿童EBTs预后的潜在的生物学标记。研究方法:应用研究中心的儿童脑肿瘤标本库筛选出89例胚胎源性脑肿瘤汉族患儿的DNA样品,招募190名健康汉族成年人群作为对照组。采用候选基因分析法,并收集大量文献和SNP数据库进行文本挖掘,选定与细胞内重要信号通路SHH,WNT,AKT和组蛋白修饰等相关的22个基因上105个肿瘤遗传易感位点。通过Mass Array基因分析平台对病例组和对照组进行105个多态性位点的基因分型分析。根据基因分型结果,应用基因型-表型关联分析方法,探讨了SNP基因型与儿童EBTs发生风险以及患者预后之间的相关性。结果:统计病例-对照分析发现AKT3,IRS2,PTCH1,EP300,PTEN等6个基因上11个多态性位点的等位基因频率和基因型频率均存在显著的组间分布差异。单倍型分析发现PTEN基因区域上5个多位点单倍型、AKT3基因区域1个多位点单倍型和IRS2基因区域2个多位点单倍型的频率存在强显著的组间分布差异。应用多因子降维分析方法在AKT信号通路,WNT信号通路和组蛋白修饰基因群内建立了多因子模型,从而预测儿童胚胎源性脑肿瘤发病风险。根据肿瘤发展趋势进行组内比较分析发现5个基因YAP1,PTCH1,CREBBP,AKT3,CTMMB1区域6个多态性位点的等位基因和基因型与儿童EBTs临床预后相关。单倍型分析发现PTCH1基因区域的5位点单倍型“GCCAA”和“GCTGA”具有不同的预测能力,分别预测患儿肿瘤易进展和病情相对稳定。患者临床预后生存曲线与SNP基因型相关分析发现rs20551的不同基因型携带患者具有明显不同的临床预后。结论:通过本实验的研究首次描绘了汉族儿童EBTs人群中常见的“功能”基因种系变异信息图谱,发现一系列与细胞信号通路关系密切的基因如IRS2,PTEN,AKT3,PTCH1其区域内的多态位点种系变异可能会增加儿童EBTs的发生风险。大部分风险性多态性位点位于AKT信号通路,提示AKT信号通路异常可能在儿童胚胎源性脑肿瘤发生过程中起重要作用。PTCH1单倍型和rs20551基因型与患者预后明显相关,具有预测儿童胚胎源性脑肿瘤预后的潜在价值。本研究结果为基因组学在儿童脑肿瘤领域的应用及其个体化医疗诊治提供了前期的科学基础。