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乙肝病毒(HBV)感染是一个严重的世界性健康难题,可引起各种类型肝脏疾病,包括急慢性乙型肝炎、肝硬化、甚至肝细胞癌。目前,用于抗HBV的核苷类药物普遍存在耐药性、副作用和停药反跳等问题,因此,研发新一代具有疗效显著、治愈率高、毒副反应更少、无耐药性的抗HBV的药物依旧是全世界医药界研究热点。大量的研究表明,在药物设计中肟基常被选为活性基团引入到化合物中。但是,关于这类化合物在抗病毒方面的活性研究却为数不多。系列具有C6-C3结构的苯丙素类肟酯化合物的抗HBV活性研究已有报道,且通过与人白细胞抗原A(HLA-A)蛋白(HLA-A*02:03,PDB ID:30X8)模拟对接,发现这类苯丙素类似物的肟基(-O-N=C)中的O均能与氨基酸残基形成氢键作用,由此推测-O-N=C可能是对配体分子和受体蛋白结合起关键作用的药效基团。在此基础上,本文结合药物的叠加原理,设计了 27个具有-O-N=C结构的乙酯-肟、2-呋喃甲酯-肟和酰胺-肟衍生物。利用MOE分子对接软件对所设计的系列化合物进行分子对接模拟。结果显示,本文所设计的系列化合物与参与生物体抗HBV活动的人白细胞抗原A(HLA-A)蛋白有较强的结合作用,预测其具有潜在的抗HBV活性。尤其是酰胺取代的肟醚类化合物,与HLA-A蛋白间结合能最小,推测其抗HBV活性最好。以简单的P-苯(甲苯,苯甲醚,氯苯)为原料,经Friedel-Crafts、酯化或酰胺化以及肟化反应后合成得到27个具有-O-N=C结构的肟衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR和GC-MS表征。以HepG2 2.2.15细胞为抗HBV载体,对合成得到的27个化合物进行体外抗HBV活性测试。结果表明,绝大部化合物对HepG2 2.2.15细胞有较低的细胞毒性作用,部分化合物对HBeAg和HBsAg的分泌表现出了较强的抑制作用,筛选出了活性较好的三个化合物5c-2((E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酰胺)、5a-2((E)-N-苯基-4-甲氧亚氨基-4-对甲苯丁酰胺)、3c-3((E)-4-苄氧亚氨基-4-(4-氯苯基)丁酸乙酯)。另外对有明显活性的化合物进行简单的构效关系分析,初步推测:酰胺取代的甲氧肟醚类化合物对HBeAg和HBsAg的分泌表现出了较强的抑制作用,与分子对接模拟预测化合物抗HBV活性的结果部分一致,有进一步研究开发的价值。